精准医学:打开通往未来生命科学的大门

　　肖桂山，2014年底大连理工大学引进的海外高端人才专家，制药科学与技术学院药理学学科带头人；主要研究方向为胰腺肿瘤分子分型与分子生物学。现兼任中国医师协会临床精准医疗专业委员会首届执行委员（AMPMC）。科学无国界，科学家就是要用自己的特长让更多人受益

　　2014年底，远在美国的肖桂山接到一通来自大洋彼岸的国际长途，打来电话的是有“中国核医学之父”之称的王世真院士，他郑重地向肖桂山发出了回国发展的邀请。

　　这一通电话让肖桂山平静的内心掀起了波澜。身为中国著名生物化学家邹承鲁院士的关门弟子，肖桂山在20年前博士毕业后被恩师推荐到了美国留学深造，一下子就在异国他乡扎下了根。从博士后到助理教授.到副教授，到终身教授，肖桂山在国际最前沿的科研殿堂里间出了自己的一番天地。

　　20年来，他专注于从事癌症（乳腺癌、胰腺癌）基因组学、蛋白质组学、代谢质组学、医学大数据、生物信息学及药物信息学等方面的研究。曾任国际多个大型组学与临床应用研究机构的成员，包括担任美国国立健康研究所/癌症研究所（NIH/NCI）癌症早期诊断研究信息网络（EDRN）资深研究员及癌症早期精准诊断生物标记物研发中心负责人、由斯坦福、哈佛、康奈尔、加州大学等机构联盟组织的大型国际合作研究计划MPCCSC以及全球生物标记物发现与验证联盟中心的项目负责人等，先后发表学术论文100多篇，SCI引用6000多次，在国际学术会议上做大会报告或特邀报告80余次。获得4項创新诊断药物美国专利授权，三个生物标记物已在美国临床进入分子个体化诊断。

　　这一系列的头衔和成绩，即便是在人才济济的美国本土科学家中也不常见，足以证明肖桂山在美国取得的成功和影响力。没有人相信正处于事业黄金期的他会放弃在这里的一切而选择回国去“冒险”，然而肖桂山的决定却让所有人都大跌眼镜，他毫无犹豫地接受了来自中国的邀请，与大连理工大学签约成为了他们引进的海外高端人才专家。

　　肖桂山坦言：他目睹了这些年来中国科技界对于人才的渴求和招募，越来越多重量级的海外人才纷纷回国去发展，这些战斗在科研第一线的人才在归国的同时也把国际标准和国际前沿思想带回了国内。尽管身在国外多年，但是和国内一直保持着联系与合作，也一直深切关注着国内的生命科学这一领域的发展。虽然身份转换.自己已经加入了美国籍.但是肖桂山时刻没有忘记自己是个土生土长的湖南伢子，一直想把自己的毕生所学和之前做过的专利带回来，为更多的同胞服务。肖桂山表示，科学是没有国界的，科学家应该把自己能做的事情做好，用自己的特长去帮助更多的人受益。

　　世界卫生组织发布的白皮书预测全球癌症病例将呈现迅猛增长的态势，由2012年的1400万人逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人，其中中国将占全球总量的21.9%。中国癌症的发病率和死亡率都超过了世界平均水平，大量临床数据显示，大部分的肿瘤患者在目前的影像学检查确诊时，已丧失了治疗的最佳时机。就算接受治疗，所承担的经济负担也往往拖垮了整个家庭。

　　肖桂山每每看到这种情况都非常的痛心，感觉自身背负着一种强烈使命感，最近这些年来，伴随人类基因图谱的绘制完成、基因突变和疾病关系认识的深化，精准医学正向人们走来，从根据基因突变“同癌异治”或“异癌同治”到药物基因组学，肿瘤，已经成为精准医学的主战场之一。“精准医学使医疗诊断更准确，治疗更有效，”肖桂山向记者解释道，“做到精准预警、预防、诊断、用药，做到防大于治，可以实现通过早期体检，检查有没有癌症，是什么癌症，即使患者有相同症状、患相同疾病，也能根据每个人的不同特征进行治疗，为患者选择最可能获益、副作用最小、花费相对低的治疗，想尽一切办法要做到让人的寿命延长。”

　　精准医学，人类医学史上的一场深刻变革

　　肖桂山在2014年发起并领导了大型国际合作研究MPCCSC计划的研究。MPCCSC联盟致力于通过广泛的国际合作，开展涵盖癌症代谢组学和蛋白质组学特征谱与分子之间的相互作用网络研究，确立代谢表现型、基因型以及细胞表型之间互作关系，以达到个性化精准用药。肖桂山回国后，继续通过MPCCSC研究计划与美国国家健康研究院（NIH）癌症研究所（NCI）、加州大学洛杉矶、加州大学戴维斯以及肯德基大学代谢研究中心合作，旨在验证中国人群癌症代谢表型、基因型以及细胞表型之间互作关系，以达到个性化精准分型及用药。

　　肖桂山所领导的大连理工大学团队，与国际上多个知名科研机构建立了长期稳定的合作关系。希望通过搭建这些国际平台，实现更有效的国际合作研究，使临床早期癌症检测和药物干预的生物标记物分子分型成为国际精准医学标杆。

　　肖桂山目前主要的研究方向是精准医学领域，是人类医学史上的一场深刻变革，被看成是生物经济时代的新引擎，将影响和改变未来的医疗、药物研发和临床实践。很多疾病的诊断和治疗将会取得突破性进展。所以，当下许多国家都把精准医学作为新一轮国家科技竞争的战略制高点，从而使精准医学进入了一个高速发展的新阶段。

　　在美国，奥马巴政府推出精准医学计划，将其上升为国家战略，在2016年投入2.15亿美元推动精准医疗发展；在英国，也推出了针对癌症和罕见病患者的“十万人基因组计划”；在法国，投资6.7亿欧元启动基因组和个体化医疗项目“法国基因组医疗2025”，计划在未来10年将法国打造成世界基因组医疗领先国家。

　　精准医学的优势之一体现在疾病的早期预防。同样以肿瘤为例，对各类肿瘤年轻和（或）有家族史的患者，进行基因学专科评估和检测，并进一步严密肿瘤筛查甚至预防性手术，可显著降低携带致病基因患者的罹癌风险。比如大家熟知的好莱坞明星安吉丽娜·朱莉，她本人目前并未患肿瘤，但她携带BRCA1致病基因突变，这一突变使她分别有80%和40%的风险罹患乳腺癌和卵巢癌。尽管乳腺和卵巢切除不能使其癌症风险完全消除，但却下降至5%以下。她的例子是精准医学在遗传性肿瘤中的典型应用，即根据基因突变结果，进行肿瘤筛查和预防性手术。

　　毋庸置疑，精准医学计划将带来一场医学界变革。在我国，就在2016年的全国科技创新大会、两院院士大会、中国科协第九次全国代表大会上，习近平总书记发表重要讲话，他在谈到“基础科学突破”时谈到了干细胞研究、肿瘤早期诊断标志物、人类基因组测序等话题。这说明，精准医学，也已经进入我国最高决策者的视野。

　　同时，中科院、科技部等部门先后公布同精准医学有关的重大科研计划、政策举措，吹响了进军精准医学的号角，而以肖桂山为首的科学家们则责无旁贷地冲锋在科研的第一线上。

　　就在2016年，肖桂山代表大连理工大学申请的“胰腺癌多药耐药代谢机制研究方向”成为AgiHirshberg国际胰腺疾病资助的唯一境外国际项目。AgiHirshberg国际胰腺疾病中心是由世界著名的社会活动家和慈善家AgiHirshberg为纪念已故的美国著名政治家罗纳德erg设立的，是国际最著名的专门资助胰腺疾病预防与治疗的研究与管理机构，该中心集中资助不同类型的胰腺疾病研究方向共4～5个，每年会从上百个国际一流研究所、世界著名大学申报的研究课题中筛选最优者，平均该基金申报的成功率只有5%。而肖桂山团队的成功申请足以证明他们在该领域的权威性和影响力。

　　在该项目里，肖桂山拟利用稳定同位素示踪法定量研究代谢网络信号传递及基因型、表型间关联来研究胰腺癌干细胞产生的多药耐药性。旨在从这一崭新的视角和切入点来揭示胰腺癌在临床治疗中所遇到的最严重的障碍——化疗药的多药耐药性。其研究结果将为阐明胰腺癌的耐药机制提供新思路，为胰腺癌的有效治疗提供有力的科学依据。

　　肖桂山向记者介绍，目前这个项目的进展非常顺利，初步成果已经在不久前的日本仙台胰腺癌国际会议以及2016年10月举行的美国波士顿“第47届美国胰腺癌协会年会”上进行了大会主题发言，取得了良好的反响。

　　甘做橋梁，打通产学研最后一公里

　　精准医学是未来发展的方向，也是我国医学发展的历史机遇。肖桂山认为，开展精准医学我们会比美国有更多的优势，最重要的一点就是病人多，这是很大的资源优势。但是他同时认为，就精准医学而言，应该不是单个医生的事，需要的是大规模的协作。“大协作、大数据库、大标本库、大样本量、新技术”五大要素，在全行业范围内开展以临床为主导的、多中心、多学科、大规模的合作才可以。

　　李克强总理在会议上指出“要加大科学成果的转化率”，肖桂山对此深以为然。如何能让具有创新性的研究成果迅速转化为能够被市场接受的产品，使其价值最大化，为社会所用，为老百姓带来福祉，这一直是肖桂山念念不忘的事。

　　然而从目前来看，我国在生物医学转化方面存在非常大的难题，在肖桂山看来，最大的障碍来自于基础科学家和应用科学家之间存在着一条鸿沟，两方遥遥相望，却无法联通最后一公里的距离。不同领域的科学家想法不同，基础科学家在做研究的时候不知道自己所做的成果对于临床有什么指导意义，而临床大夫对于基础科学家的研究也存在着一定的认识误区。

　　当然，这也不仅仅是国内存在的问题，即便是在全球范围内处于精准医疗第一梯队的美国也同样如此。肖桂山介绍说，在美国，基础研究成果的70%～80%也没有转化到应用中，而只是存在于数据库内。而我国的基础理论更是太过薄弱，做出的新东西很难转化为生产力。

　　如何解决这一顽疾？肖桂山认为应该增加一个转化机制，让更多搞基础研究的科学家了解临床，拥有更多临床经验，让更多的临床大夫和基础科学家加强合作，学校人员走向企业，企业人员走向学校，两者之间能够有交集，有统一的标准。

　　在转换医学领域浸染多年的肖桂山一直想通过自己成立的研究中心可以起到这个桥梁作用，打通产学研的这最后一公里距离，把国内的基础研究发明更多更快地推向应用。

　　人才国际化，诺贝尔奖不再是梦想

　　在师从于恩师邹承鲁院士的时候，邹先生就以严格著称，要求自己国内的学生必须国际化，肖桂山受益于此，所以今天的他对自己的团队和学生同样严格要求走国际化的发展路线。在肖桂山回国之前，大连理工大学的制药学院仅仅成立了12年，不要说在国际上，就是同国内同行对比，底子也相当薄弱。在他回来之后建立起分子药理学这一研究团队，推进学校相关学科的国际化进程。同时也为搭建以大连理工大学为核心的国际合作平台，建设医学及生命科学这一领域的国际型人才培养基地做了大量有力度的工作，他邀请国际著名科学家来校讲学，并先后选派多名教师和研究生前往国外进修交流，竭尽所能地为培养团队的国际视野创造条件。

　　目前肖桂山的研究中心团队老中青相结合，形成了一个良好的梯队。他坚持面向全球选择人才，遴选的都是该领域的精英人物。习惯了美式思维模式的肖桂山在校领导的开明支持下，坚持相对独立的科研体制以及体制内的自由度最大化，给每一位科研人员创造良好的环境。

　　从美国到中国，肖桂山坦承，在硬件上，国内和西方发达国家已经几乎没有差别，唯一的差距在于软件，即科研人员的学术思想和创新性，而这恰恰才是最关键的所在。在肖桂山的头脑中，国家要成为一流的科技强国必须靠人，创新人才才是一个国家科研界最珍贵的资源。一流的仪器设备可以购买，一流的平台可以打造，但离开一流的创新型人才，这一切都是空中楼阁和无源之水。

　　在2016年政府工作报告中，李克强总理又一次强调，创新是引领发展的第一动力。在肖桂山看来，科技创新源自于对知识的转化程度。利用已知的知识去预测，并验证对错，这个过程就是创新的过程。创新的过程是实实在在的，而不是急功近利地炒作概念。

　　肖桂山认为这一切更应该从年青一代抓起，所以他对于学生的要求也是十分地严格。他遴选学生有三个要求，首先要有上进心，其次对于科学的热爱，最后要具有独立的思想。学生们要符合他的国际化要求.让他们去国际平台上接受锤炼，因为肖桂山认为在全球一体化的今天，竞争不仅仅来自于国内，要把眼光放远，未来我们面对的必然是全球化的竞争，也只有能做到我们的科技力量带动全球，强国梦才能得以体现出来。

　　每一位肖桂山的学生的第一堂课都是接受他的尊尊教诲，而核心的内容只有十二个字：热爱科学、相信科学、实事求是。而这，是肖桂山内心认为成为科学家最重要的基本素质。肖桂山要求学生们在实验室中配备一个记录本（正式本）和一个草稿本.而这个草稿本不能出现断页和涂改，也不能丢弃掉，更不可以瞒天过海，通过这个小小的细节就能反应他的思想，这就是他追求的科学的实事求是.让学生们养成一个良好的习惯和良性循环的行为方法。

　　肖桂山说，我们中国人都是很聪明的，他的学生们更是其中的佼佼者，他自信在这种良好环境的持续培养下，把他们锤炼成为未来国际型的科学家，拿诺贝尔奖将是自然而然的事情。诺贝尔奖不应该再是我们嘴上讲讲的梦想，而是一个可执行的长远的目标和发展的方向。而肖桂山要做的是提供一个国际一流的科研平台去让这些年轻人快速成长，走向成功。

　　很多从海外归国的科学家都出现过水土不服的不适感，有些人中途选择了放弃或离开。但是肖桂山选择了坚持，在度过了适应期之后，一切都开始好转和顺利起来。这一年，肖桂山明显老了不少.两鬓的白发也生出了许多，用他的话讲，基本上没有自己的业余时间，每天的事情排的满满当当，有时候连吃饭都顾不上。但是他依旧乐此不疲，他清楚.随着全球人口老龄化的到来，健康更加成为人类面临的重大课题，未来生命科学的繁荣将是时代发展的必然需要，而这也是实现健康中国国家战略的重大历史机遇。

　　机遇，总是留给做好准备的人的。而肖桂山和他的团队成员们，早已经准备好了。

　　作者：宋洁