浅析关于IARC对结直肠癌筛查方式评估的解读

　　摘要：国际癌症研究所（IARC）通过对目前结直肠癌筛查方式的综述回顾，对目前广泛使用的粪便检测、内镜检查和CT结肠成像术对降低结直肠癌发病、死亡的效果及其收益/伤害比进行了综合的评估。认为通过任何形式的粪便隐血检测，降低结直肠癌死亡率的证据充足。但是，降低发病率的效果证据有限；单次内镜检测降低发病率和死亡率的证据均十分充分。而CT结肠成像检测在降低发病率和死亡率方面的证据均十分有限。上海市自2011年其启动了全市居民大肠癌筛查项目，取得了良好的效果，但是在肠镜的依从性上仍和美国存在较大差距，需要增加人群项目参与度，同时鼓励50岁以上人群至少进行一次肠镜检查，进一步降低上海居民结直肠癌发病和死亡的风险。

　　关键词：结直肠癌；筛查；粪便检测；内镜检查

　　2018年3月27日癌症研究所（InternationalAgencyforResearchonCancer，IARC）在《新英格兰医学杂志》上发布了《TheIARCPerspectiveonColorectalCancerScreening》的特别报道。该报道是IARC召集的由23名国际专家组成的专家组通过对随机对照试验（randomizedcontrolledtrials，RCT）、观察性研究和模型估计的综述回顾，对目前全球（主要是结直肠癌发病率较高的中高收入国家）广泛使用的粪便基础检测、内镜检查和CT结肠成像技术为基础的结直肠癌筛查手段进行了评估。评估的结局包括预防效果、不良反应以及在平均风险人群中的收益伤害比情况。IARC的报告表明，有充分的证据表明粪便为基础的检测和单次内镜检查可以有效降低结直肠癌的死亡率，并有充分证据证明了内镜检查更可以降低结直肠癌的发病率[1]。

　　1对目前采用的筛查方法的评估结果

　　1.1粪便为基础的隐血试验

　　以粪便为基础的隐血试验包括了愈创木脂化学法粪便潜血试验（guaiac-basedfecaloccultbloodtests，gFOBT）和免疫法潜血试验（immunochemicalfecaloccultbloodtests，iFOBT，亦称FecalImmunochemicaltest，FIT）；通常粪便隐血试验筛查每1～2年进行一次，阳性受试者通常需要进一步进行结直肠镜以明确。

　　gFOBT主要目的是为了检测粪便中的血红素。血红素具有过氧化物酶的活性，可分解过氧化氢，当血红素与过氧化氢混合后就会将愈创木脂变为蓝色。IARC通过对所有采用gFOBT进行筛查的研究回顾（包括了5篇在北美和欧洲的随机对照试验（RCT）和全球10项观察性研究[2-6]）。当gFOBT阳性受试者与后续肠镜相结合，可以降低结直肠癌的死亡率。在45～80岁之间的人群，通过美国和西欧人群的随机对照试验显示，与无筛查项目人群相比，采用低灵敏度gFOBT人群死于结直肠癌的风险下降了9%～14%，采用高灵敏度gFOBT结直肠癌死亡风险下降了16%～32%。但是gFOBT对降低结直肠癌发病风险的证据还十分有限。基于3项RCT和1项队列，经过11轮筛查的研究显示，每2年采用低灵敏度的gFOBT进行筛查对降低结直肠癌的发病率是缺乏效果的[2-3，7-8]。另外，基于一项持续18年随访的随机对照研究显示，每1～2年采用高灵敏度的gFOBT筛查降低结直肠癌发病率的证据也是有限的[9]。FIT是针对血红蛋白中的珠蛋白成分的抗体，来检测人类珠蛋白从而检测下消化道出血的方法，且特异度较gFOBT更高。由于需要检测样品少、且检测前不需要控制饮食，其依从性也更好。且截至目前，尚无随机试验提供FIT对发病和死亡的效果的数据，但是观察性研究的发现结果高度一致。三项队列研究显示进行FIT筛查组结直肠癌的相对死亡风险比对照组低10%～40%[10-12]。意大利的一项生态学研究也显示，在早期（2002―2004）组织每两年一次FIT筛查的地区，比稍晚（2008―2009）开展的地区结直肠癌的相对死亡风险降低[13]。总体而言，2年一次FIT降低结直肠癌死亡率的证据是非常充分的。由于FIT在临床试验中显示无论是发现高级别腺瘤和结直肠癌效果还是顺应性，均好于gFOBT，FIT在降低结直肠癌死亡率上的效果至少和gFOBT是相当的。对于FIT降低结直�c癌发病率的证据被认为是有限的，仅有两项队列研究[14-15]和一项生态学研究[16]显示了每2年一次FIT，经过3轮试验，在累积发病率上有小到中等的降低。

　　粪便为基础的试验潜在危害主要是心理伤害，筛查本身和收到阳性结果，对患者都会造成一定的心理上的不适，但是这种危害是相当轻微和暂时的。同时，由于假阳性等问题，还存在不必要的转诊以及后续肠镜所带来的可能的医疗损伤。在模型的研究中，与不进行筛查相比，所有粪便隐血筛查都能带来质量调整生命年（qualityadjustedlife-years，QALY）的获益，尤其是FIT和高灵敏度gFOBT。总体来说任意粪便隐血筛查带来的获益超过伤害的证据是充分的。

　　1.2内镜检查

　　内镜检查是采用光学方法直接对结肠和直肠进行检查，包括乙状结肠镜和全结肠镜。结肠镜可用作主要的筛查工具，也可作为其他筛查方法阳性的人群进行后续的检查方法。

　　目前已知有四项大型的乙状结肠镜筛查随机对照试验（三项在欧洲，一项在美国）。所有的研究中乙状结肠镜筛查组结直肠癌的发病相对危险度均有显著下降（18%～26%）[17-20]，除了一项研究以外[20]，其他三项研究都显示筛查组死于结直肠癌的相对危险度下降了22%～31%。一项长达17年的跟踪显示，结直肠癌的发病和死亡在意向性分析集中持续下降，相对危险度分别降低了26%和30%[21]。

　　有大量的观察性研究也证明了其效果，但是在IARC的这篇综述中仅纳入在筛查环境下的研究，包括了2项采用乙状结肠镜和5项采用全结肠镜的队列研究。最近的观察性研究的meta分析显示与对照组相比，结直肠癌的发病率和死亡率都有显著下降，使用全结肠镜和乙状结肠镜的分别下降了70%和50%。其效果在远端结肠的强于在近端结肠[22]。

　　单次采用乙状结肠镜或结肠镜降低结直肠癌的发病和死亡的证据是充分的。除了观察性研究的结果意外，还包括了乙状结肠镜的随机试验。由于全结肠镜包括了乙状结肠部分，因此全结肠镜在假阴性方面至少不会差于乙状结肠镜。

　　与粪便检测相同，内镜筛查也可能会产生心理危害，以及乙状结肠镜阳性后不必要的转诊。内镜检查还可能会引起严重的医疗伤害，其中出血和穿孔是最常见的，尽管发生率不高，结肠镜检查过程中发生上述意外的概率在0.01%～0.05%之间[23]。同时还存在一定程度的癌症过度诊断，但是具体程度尚不确定。

　　模型研究中，与不进行筛查相比，乙状结肠镜和全结肠镜都提供了质量调整寿命年（QALY）上的获益[24]，总体而言单次乙状结肠镜或者单次全结肠镜筛查都是利大于弊的证据是相当充分的。采用进行筛查，它的收益也是远超损害的，前提是全结肠镜能够以较高的质量进行。

　　1.3CT结肠成像术

　　CT结肠成像术是一种基于影像学扫描的筛查技术，这种筛查方法是一种无创的可视化技术。在严格的清肠后经肛管注入空气或CO2扩张肠腔，通过结肠扫描后经过后处理（包括最大密度投影、表面遮盖显示、容积再现技术、多平面/曲面重建、CT仿真内镜、透明显示和计算机辅助检测等）展现结肠的三维图像，以观察其是否存在异常或病变[25]。目前尚无已发表的有关CT结肠成像术对结直肠癌发病或者死亡的影响的随机试验研究。在IARC的这个评估中，纳入的是对无症状的人群平行或者先后采用CT结肠成像术和全结肠镜研究对腺瘤的检出率的一项随机试验[26]和四项串联研究[27-30]。在串联研究中（只同一个人先后分别接受两种方法检测），高级别瘤变（高危腺瘤和癌），在两种方式当中相似；而在随机试验中结直肠癌的检出率相似，而CT结肠成像对高危腺瘤的检出率为5.6%，低于全结肠镜（8.2%），该差异在调整参与度之后该差异消失。

　　CT结肠成像术的潜在危害包括放射相关效应，肠外发现的后续效应以及潜在的后续肠镜带来的损害。小部分的专家小组成员认为由于缺乏重复的以发病或者死亡作为研究终点的随机试验或者观察性研究，目前可获取的数据仅对腺瘤检出表现进行了评价。总体而言，由于缺乏数据，证明采用单次CT结肠成像术筛查利大于弊的证据是不足的。

　　该文章对目前各种主要筛查技术对结直肠癌发病、死亡和收益/伤害比的证据总结见表1。

　　1.4不同筛查技术的效果比较

　　一项综合了9项随机试验的meta分析显示，乙状结肠镜比gFOBT在降低结直肠癌发病率上更优，但在降低死亡率上没有差异[31]。另一项随机研究和筛查环境下观察性研究显示全结肠镜在降低结直肠癌死亡率上比乙状结肠镜和gFOBT更好，尽管证据质量由于研究设计不同导致的异质性以及该比较方法的固有偏倚[32]。单次使用内镜筛查对高级别瘤变的发现率比单次使用粪便隐血试验高。然而，通过连续5轮的每2年一次的FIT筛查，对高级别瘤变的发现率与采用单次全结肠镜筛查的发现率相似[33]。以目前的证据评价各个筛查方法的比较效果，证据仍旧是不充分的。

　　总之，在结直肠癌的筛查方法中，目前广泛使用的粪便隐血试验（gFOBT和FIT）和下消化道内镜检查（乙状结肠镜和全结肠镜）均有充分的证据显示其能降低结直肠癌的死亡率，各种方式的获益均远超损害。但是评价某种方式是否优于另一种方式，证据仍旧不够充分。2美国大肠癌筛查取得显著效果

　　结直肠癌是全球男性第三、女性第二高发的恶性肿瘤，占全球每年新发癌症病例的10%[34]。结直肠癌的发病与社会经济水平和生活方式高度相关[35]。全球各国由于社会发展水平不同、医疗水平差异和筛查工作的不同，5年的净生存率差异显著。美国的结肠癌年龄标化5年净生存率（2010―2014队列）为64.9%，中国为57.6%，而经济条件更差的地区可低至30%[36]。

　　美国自1970年到2015年结直肠癌的死亡率下降了52%[37]。结直肠癌的筛查功不可没。随着公众教育普及以及医保政策的改变，美国2015年美国50岁以上人群已达到60%，而中国该比例不足15%[38]。筛查通过早发现、早治疗可以降低结直肠癌的死亡。同时通过对癌前病变的早发现和摘除，还能以期降低其�l病率。通过对危险因素的干预和筛查的普及，2005―2014年，美国的结直肠癌发病率以每年2%～3%的速度逐渐降低[37]。

　　美国预防服务工作组（USPreventiveServicesTaskForce，USPSTF）的推荐是50～75岁的成年人每年进行粪便隐血检测、每5年进行乙状结肠镜检查同时每3年一次粪便隐血检测或是每10年一次全结肠镜检查[39]。

　　3结直肠癌筛查领域的新方法

　　在结直肠癌筛查的方法上，目前主要采用的方法有粪便隐血检测、内镜检查以及CT结肠成像术。目前这些方法已经在全球进行了广泛的应用和实践。同时在结肠癌筛查领域也出现了新的技术，但尚未得到广泛应用。包括胶囊内镜检查、粪便生物标志物分析（如多靶点粪便DNA检测），血液检测（如血清Septin9DNA甲基化检测）或是呼气试验[1]。

　　结肠胶囊内镜（coloncapsuleendoscopy，CCE）是一种无创、依从性好，直观的检查手段，通过肠道准备后吞服带有摄像头的胶囊，直接观察肠道是否存在病变[40]。但其也存在价格较高、不能人为控制、无法采样活检等缺点。

　　多靶点粪便DNA（multi-targetstool，DNA，MT-sDNA）是一种新的基于粪便样本的检测方法，对一套综合指标进行检测，包括两个高辨识度的甲基化基因（BMP3和NDRG4）、7个KRAS基因的点突变、一个人DNA的标志物（β-actin）以及粪便血红蛋白[41]。检测目前已经通过了FDA的批准作为美国结直肠癌筛查的方式之一，三年一次的检测同时被纳入Medicare的保险范围[42]。

　　Septin广泛分布于除植物外所有真核生物中，具有GTPase活性的保守骨架蛋白基因家族，与细胞分裂有关。研究发现定位于17q25.3上的Septin9的v2启动子区甲基化水平在结直肠癌组织中最高，而在健康或者其他疾病中较低，因此认为Septin9启动子区异常甲基化可作为结直肠癌潜在的诊断标志物[43]。

　　而呼气试验则主要检测人呼出气体中的挥发性有机物（volatileorganiccompounds，VOCs），通过气相色谱-质谱联用仪（GC-MS）来进行VOC的识别和定量，通过传感分析仪对呼出气体进行识别，构成不同呼气模式后进行分组。通过不同VOC在结直肠癌和非结直肠癌患者中的不同分布，识别出患者是否为高危腺瘤，其灵敏度和特异度分别可达100%和88%[44]。

　　4对上海市大肠癌筛查的思考

　　随着生活方式的改变和老龄化的加剧，上海市结直肠癌发病率呈逐年上升趋势。2011年，上海启动了覆盖全市的公共卫生项目――社区居民大肠癌筛查项目。该项目采用的筛查方式是，对居民进行问卷评估和FIT的初筛，任意阳性的受试者建议进行全结肠镜的进一步检测。目前第一轮筛查结果已经显示出了明显结果，通过筛查发现了6668例腺瘤和1630例结直肠癌，结直肠癌发现率为201.35/10万，51.6%的患者诊断时为0～1期[45]。但是仍发现及时在初筛阳性的受试者中，肠镜的依从性也仅为39.8%。与美国50岁以上60%的覆盖率相比仍存在较大差距。

　　作为上海市政府支付的公共卫生项目，大肠癌筛查的成本效果分析结果也同样重要。但是由于最终的观察终点需要较长的时间，目前国际上的研究多是采用模型的方法（以Markov模型为主）来模拟未来结直肠癌筛查的成本效果分析结果。由于各个地方和国家情况不同，对于何种方式具有最佳的筛查成本效益，并无统一的结论。如美国的综述有显示乙状结肠镜联合粪便隐血试验为最佳的策略[43]；香港的研究显示每年1次iFOBT可能是结直肠癌筛查最具成本效果的方案[44-45]。但是无论何种设定下的何种研究，证据都一致显示任何措施的结直肠癌筛查，都具有较好的增量成本效果比（incrementalcost-effectivenessratio，ICER）。

　　IARC的本次报告中明确了即使单次肠镜，在降低结直肠癌死亡率和发病率中都是有充分证据的。在目前推行的全市以FIT为主的结直肠癌筛查工作的同时，相关研究也显示鼓励50岁以上的人群，尤其是具有高危因素的人群，至少进行一次结肠镜，意义重大[46-47]。同时，需要提高筛查项目更高的参与度，以降低结直肠癌发病与死亡的风险。需要提高公民对结直肠癌和其他下消化道疾病的认识，同时创新医疗卫生服务的支付机制，与上海市公共卫生服务相结合，形成合力，共同降低上海大肠癌的发病率和死亡率。本文来自《中华航空航天医学》杂志