临床试验中的铂类抗肿瘤药研究

　　1目前已经在临床应用的铂类药物

　　①奥沙利铂 (oxaliplatin)[6]奥沙利铂是一种溶解性和稳定性良好的铂类药物 , 能够广谱抗肿瘤 , 作为铂类药物其第1 次用在结直肠癌的患者中。其部分与顺铂产生交叉耐药。副作用反应表现为骨髓抑制和呕吐 ( 白细胞下降 )， 超标剂量会对神经产生毒性 , 对肾脏无毒性损害。临床实验证明 , 该药对乳腺癌、卵巢癌、肠癌及肺癌等均有显著治疗作用 , 可与5-氟尿嘧啶、环磷酰胺及紫杉醇联用， 有良好的协同作用;对中晚期结直肠癌有比较好的治疗效果。

　　②奈达铂 (nedaplatin) 1995 年在日本上市 , 对小鼠白血病 P388, 黑色素瘤 B16 均有很好的疗效。在对肺癌的治疗中 ,其效果估于顺铂 , 但会与顺铂产生耐药。用低剂量的奈达铂和 5- 氟尿嘧啶与放疗一起治疗食管癌 , 部分有效率 79%, 完全有效率 51%.

　　③顺铂[1]特点 :①药物具有广谱及高效等特点 , 药物靶点为细胞核内 DNA 分子 , 杀伤肿瘤活性高 , 可以非特异性的抑制细胞周期。抗肿瘤活性可达 60% 以上 , 在应对一些对于其他化疗药物不敏感的肿瘤治疗中可以发挥比较好的作用。②不良反应主要表现在呕吐和肾功能损伤 , 因为其毒副作用与其他化疗药物不同 , 所以可以与其他化疗药物联合用药 , 并且可以逆转联合用药的副作用。③临床上可以利用该药物与多种化疗药物连用发挥作用， 并且不会产生交叉耐药，有利于联合治疗的效果。④在与放疗同时作用时 , 其可以帮助放疗增敏。相关学者发现顺铂与环磷酰胺联合治疗会对P388、成骨肉瘤、L1210 等肿瘤有协同作用 , 并且对卵巢癌患者的预后达到 50% 以上。

　　④卡铂[2, 3]特点 : ①药物体内代谢分布与顺铂类似 , 各脏器中浓度以肾、肝最高[4];②其化学稳定性比较稳定 , 水溶性是顺铂的 16 倍[5];③相比于顺铂 , 其对肾脏和消化系统的不良反应要低 , 对骨髓有抑制 , 但是可以通过自身移植和用刺激因子防止 ;④药效机制与顺铂类似 , 可以替换顺铂的癌症临床治疗 ;因卡铂的溶解性较强、半衰期较短 , 降低治疗效果 , 所以 , 医务工作者从更换剂型等方面进行尝试 ,如长效缓释卡铂 , 能够在肿瘤部位聚集并释放 , 在体内有着较长时间的有效浓度[6], 对患者的生存质量有着极大的改善并延长生存期。

　　⑤依铂 (heptaplatin) 化学名称顺丙二酸双氨甲基异丙基二氧戊环合铂 , 1999 年在韩国上市。其有良好溶解性和高稳定性。其通过与细胞内 DNA 交联来抑制基因的复制与转录 ,从而对细胞的有丝分裂进行抑制。临床实验显示 , 在一定程度上其可以对胃癌产生作用 , 在对抗胃肠道癌和子宫癌时可以与 5- 氟尿嘧啶联用、肺癌的治疗效果与顺铂接近 , 副反应弱于卡铂。依铂为毒性小 , 杀伤肿瘤能力强 , 治疗指数高的一类对胃癌 , 肺癌有良效的铂类化疗药物。

　　2临床试验中的铂类抗肿瘤药

　　2. 1沙铂 (satraplatin)[7]第 1 个进入临床试验的口服铂类药物 , 可与鬼臼素协同作用。毒副反应比卡铂弱 , 肾和神经毒性较低。以沙铂作为主体药物治疗 28 例肺癌患者 ,每天剂量 120 mg/m2, 连续给药 5 d, 隔 2 周继续治疗 , 其中39%(11/28) 部分缓解 , 中位进展时间 100 d, 中位生存时间为211 d, 与卡铂类似 , 对于经过化疗后仍无效的专一性胰腺癌患者还可以使用本药。

　　2. 2甲啶铂 化学名称顺氨二氯甲基吡啶铂 , 与顺铂有类似的抗肿瘤作用 , 有着较低的毒性 , 与顺铂没有交叉耐药 ,是一种广谱的抗肿瘤药物 , 对于部分顺铂耐药的细胞其可发挥作用。给药方式灵活 , 既可以静脉注射也可以口服。据文献报道 , 在日本实行的利用甲啶铂治疗的 10 例实体肿瘤患者 , 隔 2 周静脉给药 1 次 , 计量为 80~120 mg/m2, 其引起的毒副作用比如呕吐、恶心表现轻微 , 没有明显的肾脏和神经毒性 , 30% 的患者病情表现稳定。

　　2. 3环铂 (cycloplatin) 化学名丙二酸合铂。其相比与顺铂有着低不良反应 , 几乎没有肾毒性 , 其肿瘤杀伤能力要强于卡铂。临床Ⅱ期试验显示 , 其在卵巢癌、肺癌、前列腺癌等方面表现除了光明的前景。毒副作用的不良反应表现为体内白细胞及血小板减少。药物给药方式为口服或者腔内注射。此药可能对于病情稳定长期存货的患者有一定风险 , 因为在体外淋巴实验表示出其对于人类细胞有着更强的可遗传毒性。

　　2. 4双合铂 (dicycloplatin, DCP) 化学名称顺 -(1, 1- 环丁二羧酸 ) 二氨合铂 ( Ⅱ )。经多家研究机构及医院的动物实验和前期临床研究表明 , 此药的治疗效果 , 稳定性以及毒副作用均有明显表现 , 能够对大多数肿瘤细胞有效 , 是一种广谱的抗肿瘤药物。DCP 在体内的水环境、体液以及胃液中均表现除了强的稳定性。在静脉给药和皮下给药下 , DCP 对小鼠的半数致死量 (LD50) 分别为 275 mg/kg 和 215 mg/kg, 其毒副反映是顺铂的 1/20, 卡铂的 1/2.大型动物的长期毒性考察显示 , DCP 较其他铂类化合物毒性要小很多。近期临床试验显示 , 其对鼻咽癌、肝癌等多种实体肿瘤的显著有效率为65%~90%, 对晚期癌症患者的治愈率达 30%, DCP 现在已经作为国家一类新药在临床Ⅲ期试验中。

　　3小结

　　目前 , 铂类抗肿瘤药物的临床应用和科研开发均比较广泛与活跃。该类药物的毒副作用与交叉耐药等不良反应限制了其临床应用 , 所以研究和开发出具有广谱的高活性抗肿瘤药物 , 并对机体细胞无损害的全新铂类药物仍是当今科研的主题。与此同时 , 对于铂类药物的联合应用的研究以及扩大其在肿瘤治疗中的适用范围， 提高治疗效果也显得更为重要。

参考文献

　　[1] 杨一昆 , 普绍平 , 高文桂 . 顺铂的应用及铂族金属抗癌药物的研究进展 . 中国新药杂志 , 1999, 8(12)：797-800.

　　[2] 祝兴勇， 张文萍， 尤启东， 等。铂(Ⅱ)类抗肿瘤药物。化学进展，2008, 20(9)：1324-1334.

　　[3] 张伦 . 铂类抗癌药物市场分析 . 中国药房 , 2003, 14(3)：138.

　　[4] 王贤才 . 临床药物大典 . 青岛 : 青岛出版社 , 1994:1569-1570.

　　[5] Lebwohl D, Canetta R. Clinical development of Platinum complexesin cancer therapy: an historical Perspective and an update. Eur JCancer, 1998, 34(10)：1522.

　　[6] 徐蔚 , 张纪 . 卡铂缓释剂的研究进展 . 昆明医学院学报 , 2001,22(l)：100.

　　[7] 宋慧忠 , 张石革 . 回顾铂类化合物的发展历程及临床评价 . 中国医院用药评价与分析 , 2004(1)：5-8.