经皮冠状动脉介入治疗中他汀类药物防治造影剂

摘　要：

关键词：
 　　随着放射学的发展和心血管介入治疗的广泛应用，对比剂肾病发病率日益增高，目前已经成为医院获得性肾功能不全的重要原因，其防治日益受到临床工作者的重视。研究表明他汀类药物可减少对比剂肾病的发生，对对比剂急性肾损伤有保护作用，且这种作用与他汀类药物剂量有相关性。这可能与它抗氧化、抗炎、保护内皮细胞和改善血液动力学等作用有关。
1 造影剂肾病定义及诊断
　　造影剂肾病（Contrast-induced nephropathy，CIN）是血管内使用含碘造影剂后常见的并发症，也是医源性肾功能衰竭的重要组成部分。目前常用的诊断标准为使用碘造影剂后72 h内出现的血清肌酐升高≥44.2 μmol/L或较基线升高25%以上。随着放射学的发展和心血管介入治疗的广泛应用，CIN已经成为医院获得性肾功能不全的第三大原因，日益受到临床工作者的重视^[1]。
2 造影剂肾病的发病机制
　　CIN发病机制复杂，目前确切的机制尚未完全阐明。目前研究倾向于造影剂通过氧自由基、炎性反应因子和补体系统对肾小管上皮细胞产生的直接毒性效应及影响血管活性物质导致肾血流动力学改变引起的肾髓质缺血性损伤是CIN发生的主要机制^[2-3]。基础肾功能不全、高龄、糖尿病、心功能不全、冠脉多支病变、造影剂使用剂量过大等是心血管介入治疗中CIN发生的主要危险因素。
3 他汀类药物对造影剂肾病的预防
　　预防造影剂诱发的肾损害，应注意严格掌握造影适应证、术前停用肾毒性药物、合理的使用造影剂、检查前后充分水化以及使用氨茶碱、N-乙酰半胱氨酸等药物。大量研究指出，冠脉介入检查前后使用他汀类药物可以有效的减少CIN的发生。
　　Patti等研究显示冠脉介入治疗前长期服用他汀药物治疗的患者（服药时间平均为10个月）CIN的发生率显著低于未接受过他汀药物治疗的患者（3%与27%，P＜0.0001），对应风险降低90%（OR，0.10；95% CI，0.02～0.18；P=0.0001）^[4]。围手术期短期服用他汀类药物也可降低CIN的发生。对210例接受冠脉造影检查或介入治疗的不稳定心绞痛患者的随机化临床研究显示，围手术期服用阿托伐他汀40 mg/d可明显抑制血清肌酐（Scr）峰值和△Scr的增加（P＜0.05），其CIN发生率较单纯水化患者显著降低（5.71%与14.29%，P＜0.05）^[5]。比较246例行冠状动脉介入诊断与治疗的患者，术前3 d服用阿托伐他汀40 mg/d，术后尿a1微球蛋白（a1-MG） 及尿肌酐水平明显低于单纯水化组（P＜0.05）CIN的发生率也显著降低（0.81%与8.13%，P＜0.05）^[6]。
　　他汀类药物对CIN的预防有剂量相关性，强化他汀药物可能对肾功能的保护作用更明显，不仅降低CIN的发生，而且也有利于肾功能的快速恢复。研究173例择期PCI治疗的冠心病患者，术前1周服用80 mg阿托伐他汀较20 mg组可降低SCr水平及CIN发生率（6.58%与16.49%，P＜0.05）^[7]。周霞等进行的一项随机单盲对照研究，在常规水化及10 mg阿托伐他汀治疗基础上，血管造影前使用大剂量（80 mg）阿托伐他汀，可显著提高术后反映肾小球滤过功能的内生肌酐清除率，降低血β2-微球蛋白（P＜0.05），提示术后肾小球滤过功能及近端肾小管功能均有损伤，但大剂量组能更有效地改善肾功能^[8]。
　　对于已有慢性肾功能损伤患者，他汀类药物对CIN的预防具有争议性。100例原有慢性肾功能不全患者造影术后随机分为单纯水化组（51例）和阿托伐他汀联合水化组，试验组造影剂肾病发生率显著低于对照组[8%（5/41）与24%（12/49）（P＜0.05）]^[9]。而2008年的一项随机对照研究显示，对基础肾功能不良的患者在进行冠状动脉造影检查前短期使用大剂量辛伐他汀没有能够预防肾功能恶化^[10]。另一项研究比较了不同剂量阿托伐他汀治疗对慢性肾病患者行PCI后对比剂肾病的影响，强化治疗组造影剂肾病发生率均低于常规治疗组，但两组间差异均无统计学意义^[11]。这或与不同研究间慢性肾功能不全程度及服用他汀类药物种类、剂量等因素有关，还有赖于更多临床研究证实。
4 他汀药物预防对比剂肾病机制
　　他汀类药物作为羟甲基戊二酰辅酶A（ HMG-COA）还原酶选择性抑制剂，可抑制胆固醇的生物合成， 降低血胆固醇水平，是目前广泛应用的调脂药物，在冠心病的治疗中发挥了重要作用。在心血管介入治疗中，他汀类药物对肾脏有保护作用，可降低CIN的发生率，这与其独立于降脂之外的抗氧化、抗炎、保护内皮细胞和改善血液动力学等作用有关。
　　介入治疗前短期服用他汀类药物即可发挥其抗炎作用，显著改善内皮功能。冠状动脉介入诊治中患者体内hsCRP的升高与CIN的发生有显著相关性^[12]。陈光铃等研究指出，单纯冠脉造影患者术前2～3 d服用阿托伐他汀20 mg，术后第l天及第2天hsCRP显著低于对照组（P＜0.01）^[13]。多项研究支持强化他汀治疗可进一步降低hs-CRP水平，提示他汀类药物的抗炎、抗氧化、改善血管内皮等作用与他汀类药物的剂量呈相关性^[14-^15]。大剂量的阿托伐他汀能更进一步的显著减少高敏C-反应蛋白，从而通过抑制C-反应蛋白介导的趋化因子的分泌、细胞黏附分子的上调和趋化而发挥抗炎作用。
　　对比剂诱发的肾脏血管收缩现在被认为是对比剂所致肾损害的最可能原因之一。他汀类药物可以通过下调血管紧张素受体，减少内皮素的合成，改善肾脏低灌注和缺血的状况^[16]。有研究显示，高浓度的阿托伐他汀可以抑制有血管内皮生长因子介导的人类脐静脉内皮细胞的增殖，而低浓度并不影响内皮细胞的增殖^[17]。
　　总之，使用负荷剂量或短疗程较大剂量的他汀药物，可以减少介入术后CIN的发生。尤其对于需要控制液体入量的心功能不全患者，冠脉介入诊治术后充分水化可能受限，这时他汀药物对预防CIN具有更大的临床意义。但目前国内研究的样本量都偏小，尚缺乏设计科学严谨的大规模前瞻随机双盲安慰荆对照临床试验的证据。确切结论仍需大样本多中心研究进一步明确。
5 参考文献
[1] Liistro F,Falsini G,Bolognese clinical burden of contrast media-induced  nephropathy[J].Ital Heart J,2003,4(10):668.
[2] Goldenberg S,pathy induced by contrast media:pathogenesis,risk factors and preventive strategies[J].Can Med Assoc,2005,172(11):1461.
[3] Tumlin J,Stacul F,Adam A,et hysiology of contrast induced nephropathy[J].Am J Cardio,2006,98(6A): 14.
.Endothelium,2005,12(2):233.
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