Bcl—2与胃癌的发病的研究综述

　胃癌是危害人类健康的主要恶性肿瘤之一，其发病原因尚未十分明确。最新研究表明［1］，肿瘤不仅是细胞增殖异常性疾病，同时也是细胞凋亡异常性疾病。细胞凋亡失控是导致肿瘤发生发展的重要方面，在细胞的程序性凋亡研究中，Bcl-2基因蛋白首先在众多的调节细胞程序性凋亡家族基因中被发现，近年来在肿瘤研究中Bcl-2备受重视。本文就Bcl-2与胃癌的发病关系进行综述，探讨两者之间的关系及进一步研究的必要性。
　　Bcl-2概述
　　人Bcl-2基因是1984年Tsujimoto从β细胞滤泡性淋巴瘤相关的t（14；18）染色体易位的断裂点克隆到的。当染色体发生易位时，Bcl-2基因从染色体18q21易位到染色体14q32，与编码免疫球蛋白重链的基因JH片段形成Bcl-2/JH融合基因。这一易位使Bcl-2基因与免疫球蛋白（Ig）位点强调控元件结合，在IgH区增强作用下，导致在染色体易位的细胞中Bcl-2过度表达，引起Bcl-2基因表达失调。Bcl-2是调节凋亡过程的重要基因，它本身无促进增殖作用，也无促进细胞恶性转化作用，但它可以在无生长因子或神经营养因子存在的条件下通过抑制凋亡延长细胞存活时间，增加细胞染色体畸变和病毒感染机会，导致细胞恶变和促进肿瘤的发生与发展［2］。
　　Bcl-2定位于细胞核膜、内质网和线粒体外膜上。在Bcl-2蛋白C末端有疏水区域，Bcl-2借此与细胞器膜相连。位于Bcl-2N端的跨膜区在Bcl-2抑制细胞凋亡过程中有重要作用。Bcl-2抗凋亡机制主要是：①作为抗氧化剂，调节细胞氧化还原状态，阻断氧化作用对细胞组成成分的破坏；②影响细胞跨膜转运，改变钙离子分布，钙离子激活内源性内切酶和谷氨酰胺转移酶；③抑制有促凋亡作用的细胞色素C从线粒体释放到细胞浆；④保护细胞免受核酸酶损害，抑制DNA断裂。Bcl-2通过BH3结构域与同家族的促凋亡分子形成异源二聚体，维持促凋亡蛋白在细胞内的定位分布。在发生凋亡过程中，Bcl-2家族的促凋亡蛋白在凋亡相关因子激活下，易位到线粒体膜上，破坏线粒体完整性，释放线粒体内的促凋亡因子，经过细胞信号转导途径逐步放大，最终导致凋亡发生。
　　Bcl-2与胃癌
　　现已明确Bcl-2是凋亡的抑制物，国内研究亦表明［3］：胃癌的形成与Bcl-2的高表达有关，而且主要作用阶段在癌变的早期，还可使胃癌的耐药性增高，提示Bcl-2蛋白可能在胃癌的发病和治疗反应性方面起重要作用。尽管在重度不典型增生及合并肠化生的萎缩性胃炎中发现Bcl-2基因表达增高［4］，但是也有报道在肺癌和乳腺癌中Bcl-2高表达常与较好的预后相关。为了探讨在胃癌中是否也存在类似现象。Muller等［5］曾对413例胃癌标本进行了免疫组化分析发现，其中有47例（114%）Bcl-2表达异常增高，Bcl-2的表达与Lauren分型紧密相关。其中Bcl-2阳性的胃癌中95%为肠型胃癌，而所有弥散型胃癌和印戒细胞癌Bcl-2表达水平均无异常增高，而且高、中度分化的和淋巴结未转移的胃癌细胞中Bcl-2常表达异常。但是并没有发现Bcl-2异常表达与较高的存活率之间存在相关性。
　　一些学者发现，用Bc1-2转染ScM胃癌细胞株，既可加速由维甲酸诱导的Sc-M细胞生长停滞。也可使Sc-M细胞比未经转染时提前2天从生长停滞中复苏。提示Bc1-2过表达可能在抑制细胞凋亡的同时，也能够抑制细胞的生长。这也许可以解释为何会出现在某些异常增生，但是没有癌变的组织中Bc1-2常表达水平增高，而在恶性较高的肿瘤中Bc1-2却常呈低表达的现象。侯仁好等［6］在研究中认为，正是由于Bcl-2异常表达的明显增加使已发生癌变的细胞寿命延长堆积形成癌性肿块，Bcl-2不同程度地参与了胃癌的凋亡调控。故Bcl-2与胃癌的演进有关。
　　在肿瘤的化疗中Bcl-2可通过抑制肿瘤细胞的凋亡而影响有效的治疗。近年来发现，Bcl-2基因在肿瘤的高表达，使肿瘤的耐药性增高，因而，通过人工诱导肿瘤细胞凋亡，从而使Bcl-2基因所致的耐药性降低，增强肿瘤对药物的敏感性也是目前研究的热点。另一方面，通过在分子水平调节Bcl-2表达，通过细胞内抗Bcl-2中链抗体（SCFV）调节Bcl-2蛋自表达水平可达到抑制肿瘤细胞的增殖，增加凋亡率。尽管国内外对Bcl-2基因的临床研究已从免疫组化等组织细胞形态观察，发展到原位杂交、PCR、流式细胞仪等分子生物学水平，但是有关Bcl-2基因蛋白表达的调控机制及临床意义尚不明确，有必要从基因转录水平对Bcl-2基因作进一步的研究。
　　展望
　　胃癌的治疗是目前世界范围研究的重点。而对胃癌的多样性以及初次治疗以后对化疗及放射治疗的敏感性下降，使胃癌的治疗效果不佳，给研究人员提出了难题和挑战。从分子水平研究肿瘤的进展以及其耐药性的出现，是目前肿瘤治疗的一个主要战略方向。细胞凋亡在胃癌的发生、发展以及在其产生耐药发挥其作用是明确的，虽然目前对其作用机制了解的尚不多，对此学者提出的理论仍有争议。目前面临的一个任务是进一步研究Bcl-2及其家族蛋白在肿瘤的进展，以及诱导产生耐药性中的机制。同时，如何抑制Bcl-2的表达和表达后的针对性治疗，以提高胃癌的治愈率也是今后研究的中重点。
　　参考文献
　　1李学军，郭礼和.细胞凋亡失调与疾病关系的研究［J］.中华医学杂志，1998，78（8）：565.
　　2Follanan.J　Angiogenes　is　and　apoptosis［J］.Sem　in　cancer　B　ion，2003，13（2）：159.
　　3章宜芬，黄志勇，吴鸿雁.胃癌组织中细胞凋亡及细胞增殖的原位观察［J］.南京大学学报（自然科学），2002，38（9）：662.
　　4候振江，张丽华.Bcl-2基因在恶性肿瘤中的应用［J］.世界肿瘤杂志，2004，3：379-381.
　　5Muller　W，Schneiders　A，Hommel　G，sti　cvalueof　Bcl-2　expressi　oningast　ricca　ncer［J］.Antica　ncerRes，1998，18（6）：4669-4704.
　　6侯仁好，初晓艺，刘希双.c-Fos，c-Jun与Bcl-2蛋白在胃癌组织中的表达及意义［J］.世界华人消化杂志，2006，14（24）：2448-245.