急性肾损伤的新型生物标记物的策略分析

　急性肾损伤（acute kidney injury， AKI）是一种常见病。AKI多继发于严重感染、大手术或休克，也有少部分继发于肾毒性药物。仅有30%的AKI患者具有基础肾脏病。早期发现、早期治疗可逆转AKI，但早期诊断难度较大。当常用的肾功能指标如尿素氮（blood urea nitrogen， BUN）、肌酐（serum creatinine， SCr）明显升高时，AKI已进展至晚期。近年来早期诊断AKI的新型生物标记物研究较多，本文将就新型生物标记物做一综述。〖LL〗
　　1 AKI的传统生物标志物
　　用于评估肾功能的传统生物标记物是SCr。但是SCr对于AKI的敏感度和及时性都不够理想，当SCr异常时，肾脏可能已经丧失了多达50%的功能。肾小球滤过率（glomerular filtration rate， GFR）的测定方法比较复杂，影响因素较多[1]。而尿量则是一个更为粗略的估测方法，并且受到肾前、肾后因素的影响，用于评估肾功能有失精确。
　　联合SCr和GFR以及尿量制定的RIFLE和AKIN系统已经被广泛用于临床实践和研究。RIFLE系统是2002年急性透析质量指导组制定的有关急性肾衰竭（AFR）的分层诊断标准[2]。RIFLE标准可预测ARF患者的病死率，但是在诊断AKI的特异性和灵敏度方面缺乏足够的临床实验支持。AKIN系统是2005年于荷兰阿姆斯特丹制定的新的AKI共识[3]。该标准虽然可以提高AKI诊断的敏感度，但在预测住院危重患者的病死率方面与RIFLE并无差别，见表1。
　　由于传统的诊断方法具有一定的局限性，寻找能够更为早期、敏感和特异的AKI生物标记物已成为研究的热点。
　　2 AKI的新型生物标记物
　　2.1 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）
　　人类NGAL是一个相对分子质量为25 000、由178个氨基酸组成的多肽，属于脂质运载蛋白族。正常生理状态下，NGAL在粒细胞成熟过程中由骨髓释放，遭受损伤时粒细胞、肾小管细胞、上皮细胞以及肝细胞均可表达NGAL。NGAL增高的时间窗比血肌酐提早24～48 h，因此是肾小管损伤的早期生物标记物。研究证实，NGAL在危重病患者中具有早期诊断AKI的意义[4]。并与多种心脏事件（心脏手术、冠状动脉造影、心功能不全等）造成的AKI相关，此外，肾肿瘤、顺铂的毒性损伤以及冠状动脉疾病的严重程度也与NGAL相关。
　　研究证实，不论在同源性较好的人群（进行心脏手术的成人和儿童）[5-11]还是同源性较差的人群（ICU和急诊患者）[12-15]，以及造影剂相关性肾病（CIN）、慢性肾脏疾病（CKD）患者和其他人群中[16-19]，NGAL均可作为AKI的早期生物标记物，并且能够预测AKI的病程和严重度以及是否需要进行肾脏替代治疗（RRT）。更为重要的是，NGAL可以鉴别AKI和因慢性疾病导致的GFR改变以及肾前性氮质血症[20]。
　　NGAL诊断AKI的临床研究结果见表2[8，21-29]。由此可见，不同的临床研究表明NGAL对于诊断AKI的能力差异比较大，可能与研究人群的基础疾病、样本的采集时间点以及保存方式不同有关。有研究表明，同一份尿样[第一论文网专业提供论文写作和写作论文服务，欢迎您的光临]经过-20 ℃及-80 ℃保存6个月后，前者NGAL的浓度较后者降低[30]。
　　研究证实NGAL水平与心功能状态呈正相关，NYHA分级为Ⅳ级的患者，血、尿NGAL的浓度最高，并且与预后相关[31]。在心梗后心衰的大鼠模型中，NGAL在非缺血的左心室标本中表达增多，主要集中在心肌细胞内[32]。近期的一项多中心研究发现，在2322例危重症成人和儿童中有20%表现为NGAL增高而SCr正常，这部分患者临床预后不良[33]。
　　综上所述，NGAL不仅仅是AKI的早期敏感生物标记物，而且与心功能状态相关，并且是疾病严重、预后不良的预测指标。
　　2.2 胱蛋白酶抑制物C（cystatin C，CysC）
　　CysC是一个相对分子质量13 300的内源性半胱氨酸蛋白酶抑制物，以恒定的速率由各种有核细胞生成。有研究表明血清CysC对于诊断GFR一过性轻度改变的准确性优于SCr和肌酐清除率（CCr），且增高的时间窗较SCr早，在儿童CPB术后12 h即显著增高[34-35]。
　　进行心脏手术的成年人通过检测尿CysC可在术后6 h内发现AKI。一项对49个研究进行的meta分析得出同样结论，且CysC（0.926）和SCr（0.837）的AUC较上述研究更高[36]。心脏术后血清CysC水平与AKI的严重程度与持续时间、住ICU时间、需要RRT以及院内病死率相关[37]，在诊断CIN方面CysC的准确度更佳。有研究证实，CysC对于AKI的诊断和预后均有价值[38-39]。
　　2.3 肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）
　　KIM-1是一个跨膜糖蛋白，在损伤的近端肾小管表达，不存在于正常的肾组织中。KIM-1在CIN的研究较少，一项研究表明在心导管术后24 h和48 h KIM-1有增高的趋势，但是没有统计学意义[40]。另一项针对CHF的研究中，HF患者的KIM-1水平较健康对照人群高，并且与NT-proBNP、死亡以及因CHF住院相关，且独立于GFR[41]。更早期的研究证实KIM-1在鉴别缺血性AKI与肾前性氮质血症方面具有一定价值[42]。
　2.4 N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-glucosaminidase，NAG）
　　NAG是一种主要存在于肾近曲小管的溶酶体酶，在中毒性肾疾病中研究较多，可诊断多种肾毒性药物、造影剂、环境毒物以及缺血造成的急性肾小管损伤[43]。
　　与NGAL、KIM-1比较，NAG诊断CSA-AKI的能力较差，不同研究得到的结果表明其AUC在0.61～0.78之间[44]。在CIN的研究表明，NAG与其他常规的标记物（尿α1和β2微球蛋白、微量白蛋白）类似，在CIN患者和非CIN患者之间没有差异[45]。
　　2.5 白介素-18（interleukin-18，IL-18）
　　IL-18是一个相对分子质量18 000的促炎因子，产生于近端肾小管上皮细胞，在肾小管缺血坏死时尿中IL-18水平增高[46]。有研究证实尿IL-18在AKI时增高，而在CKD、泌尿系统感染、肾病综合征或肾前性氮质血症时并不增高[47]。在CIN患者中，IL-18能够预测AKI的发生，但是在心脏手术后患者中预测AKI的能力不稳定。
　　2.6 肝型脂肪酸结合蛋白（liver-type fatty acid binding proteins，L-FABPs）
　　L-FABP在人类近曲肾小管表达，可通过肾小球滤过，并经近曲小管上皮细胞重吸收。一项研究表明，CPB术后4 h[第一论文网专业提供论文写作和写作论文服务，欢迎您的光临]

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尿中L-FABP的浓度显著增高，而血清L-FABP的浓度在术后12 h才开始增加，表明尿中L-FABP来源于肾小管损伤，术后4 h尿L-FABP是AKI的独立预测因素，其AUC为0.81[48]。
　　3 联合应用生物标记物的效果
　　目前能够作为AKI的生物标记物数量较多，敏感性和特异性各不相同。少数研究评估了联合使用生物标记物对于AKI的诊断能力，结果如表3所示，有些研究发现联合使用可以提高对于AKI 的诊断能力，但是有些研究结论则相反[49-52]。因此联合使用生物标记物的意义还需要进一步探讨。
　　4 结语
　　近年来有关AKI的新型生物标记物的研究逐渐增多。NGAL是肾小管损伤的早期生物标记物，是较为肯定的早期诊断AKI的标记物。胱蛋白酶抑制物C（CysC）是评估GFR比较准确的标记物。血浆CysC增高提示预后不良。KIM-1在鉴别缺血性AKI与肾前性氮质血症方面具有一定价值。但是NAG和IL-18的诊断意义并不确定。L-FABP的研究则较少。
　　参考文献
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