18F-FDG PET/CT在非霍奇金淋巴瘤疗效评价中的应用价

【摘要】 目的　探讨18f-fdg pet/ct显像对非霍奇金淋巴瘤治疗疗效的价值。方法　收集2004.9~2008.11在我院pet中心接受至少2次pet/ct检查, 分为初诊的在pet/ct扫描前未治疗非霍奇金淋巴瘤组(a组)或经过放疗及化疗后的治疗组(b组)为研究对象。所有病例随访至少6个月。结果　未治疗的非霍奇金淋巴瘤组的32例中, 3例颅内淋巴瘤中2例在9个月内复发; 21例经过6个疗程化疗后pet/ct为阴性, 仅有1例复发(5%); 1例3个疗程化疗后suv降低达92.9%的化疗效果佳; 而8例pet/ct阳性者预后不理想。治疗组病例中, pet/ct阴性的11例nhl, 复发3例(27%); 而pet/ct阳性的25例中, 19例复发(76%), pet阳性组的肿瘤复发与阴性组差异有显著性(p<0.05)。结论　本研究表明18f-fdg pet/ct显像能很好的评价非霍奇金淋巴瘤的治疗效果, 且可早期预测治疗效果及预后。

【关键词】 脱氧葡萄糖; 体层摄影术, x线计算机; 正电子发射计算机; 非霍奇金淋巴瘤

18f-fdg pet/ct evaluation of response to treatment in non-hodgkin lymphoma

　　hua feng-chun, ren shu-hua, feng xiao-yuan, huang zhe-min, zuo chuantao, guan yihui, zhao jun

　　(pet center and department of radiology, huashan hospital, fudan university, shanghai 200040, china)

　　【abstract】 objective to evaluate the usefulness of 18f-fdg pet/ct imaging in monitoring the response to treatment of non-hodgkin lymphoma (nhl). methods from september 2004 to november 2008, patients performed at least twice pet/ct exams in our center who were diagnosed as nhl or after radiotherapy and chemotherapy. sixty-eight cases were divided into 2 groups. group a with 32 cases who had not performed chemotherapy or radiotherapy before pet/ct scans, and group b with 36 cases who had got various cycles of chemotherapy or radiotherapy. all cases were followed up at least 6 months. results among group a, the 32 cases had performed 78 pet/ct scans, 2 of 3 cases with primary central nerves lymphoma had relapsed less than 9 months. there was only one case who had relapsed with negative pet/ct scan with 6 cycles of chemotherapy in 21 cases. eight cases had positive lesions after therapy. in group b, the 36 cases had performed 109 pet/ct scans, 11 cases of post-therapy were negative with pet/ct scans, only 3 cases were relapsed (27%), however the 25 cases with positive pet/ct were received more therapy, 19 cases were relapsed (76%). statistically significant difference in tumor relapse was found between positive and negative pet results. conclusions this study indicated that 18f-fdg pet/ct imaging can evaluate the response of treatment in nhl. patients who showed negative pet/ct results had better prognosis compared to those with positive results.

　　【keywords】fdg; tomography; x ray-computed; positron emission tomography (pet); non-hodgkin lymphoma

　　非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma, nhl) 的准确分期及早期监测治疗效果, 及时调整治疗方案尤为重要, 随着18f-脱氧葡萄糖(fdg)pet和pet/ct显像在肿瘤中的广泛应用, pet/ct对淋巴瘤的诊断、分期、疗效评价及生存率方面的临床应用日益广泛。本研究就华山医院pet中心近4年来进行过多次pet/ct检查的nhl病例行回顾性分析。

　　1　资料与方法

　　1.1　研究对象　回顾性分析2004年9月-2008年11月上海华山医院pet中心已行至少2次pet/ct检查的68例nhl影像资料, 根据有无放化疗情况分为2组, a组为在pet/ct检查前未行放化疗的淋巴瘤组, 共32例(女12例, 男20例, 18~74岁, 平均年龄为47岁), 行pet/ct检查78次; b组为已治疗组, 共36例(女13例, 男23例, 年龄5~81岁, 平均年龄50岁), 行pet/ct检查109次。随访6~48个月。

　　1.2　方法

　　1.2.1　显像方法　患者禁食6h以上, 静脉注射370~555mbq(10-15mci)18f-fdg1-1.5h后行pet/ct检查。fdg由本中心的cti公司rds111回旋加速器及化学自动合成系统制备, 放化纯>95%。pet/ct仪器型号为siemens biograph sensation 16或biograph truepoint 64, pet扫描5~7个床位(行下肢显像需另加5个床位)。

　　1.2.2　评价方法　所有病例影像资料均经2名有经验的pet/ct医师仔细读片。分析pet全身图像18f-fdg分布, 肉眼判断局灶性或弥漫性fdg摄取增高且与正常解剖或生理不符合的浓聚灶定义为pet阳性, 测定病变的标准摄取值(standardized uptake value, suv); 观察ct所示病变部位的大小、形态、与周围组织关系, 以及相应部位pet代谢情况, 最后通过融合图像判断肿瘤浸润及治疗后病灶变化情况。疗效评价标准参考文献[1,2]。

　　1.2.3　统计方法　pet阴性及阳性组随访复发情况采用 x2 检验。

　　2　结果

　　2.1　a组未行放化疗的32例淋巴瘤病例, 其中b细胞淋巴瘤30例, t细胞淋巴瘤2例; 治疗前pet分期, ⅰ期7例, ⅱ期5例, ⅲ期2例, ⅳ期18例。

　　ⅰ期: 3例为颅内b细胞淋巴瘤, 放疗后pet/ct均阴性, 其中1例9个月颅内复发, 1例8个月左侧肾上腺并发淋巴瘤。另外4例4个疗程化疗pet/ct阴性, 随访至少12个月未复发。

　　ⅱ期: 2例4个疗程化疗后pet/ct阴性, 3例6个疗程后pet/ct为阴性, 6~12个月随访均无复发。

　　ⅲ期: 1例化疗6个疗程后pet/ct为阴性, 随访11个月未提示复发; 1例化疗4个疗程后suv最大值由治疗前的7.4降为2.7, suv降低了63.5%, 6个疗程后复查pet/ct为阴性, 但6个月后复发。

　　ⅳ期: 化疗3和4个疗程后pet/ct阴性者各1例; 5个疗程化疗后pet/ct阴性3例; 6个疗程化疗后pet/ct阴性3例; 1例2个疗程化疗后suv最大值由治疗前的16.3降为4.1, suv降低了74.8%, 6个疗程化疗后pet/ct为阴性, 9个月时pet/ct为阴性; 1例3个疗程化疗后suv最大值由治疗前的30.9降为2.2, suv降低了92.9%, 随访9个月未提示复发。

　　7例6个疗程化疗后pet/ct仍为阳性, 其中6例随访6~11个月pet/ct均为阳性, 1例pet/ct持续阳性, 5个月后死亡(图1); 1例4个疗程化疗后suv最大值由治疗前的24.1降为11.8, suv降低了51.0%, 但第6个疗程结束后pet/ct提示为ⅳ期, suv最大值为24.2, 3个月后死亡。

　　化疗6个疗程pet/ct阴性的21例中(不包括3例颅内淋巴瘤), 仅1例复发(5%)。

　　2.2　b组第一次pet/ct检查前已经行放化疗的36淋巴瘤病例, 其中b细胞淋巴瘤28例, t细胞淋巴瘤8例。

　　化疗后(4~13疗程)pet/ct阴性11例, 阳性25例。11例阴性病例中, 8例随访9～48个月无复发证据, 3例复发, 1例为5岁男性, 回盲部弥漫大b细胞淋巴瘤(中心母细胞变异型)手术、r-chop方案化疗4个疗程后, pet/ct检查后再次化疗1疗程, 9个月随访pet/ct提示后腹膜及纵隔淋巴结复发; 1例为64岁男性, 胃十二指肠黏膜相关性淋巴瘤、结肠小淋巴细胞淋巴瘤治疗后, 20个月后随访pet/ct提示复发, 且为ⅳ期; 1例男性, 44岁的b淋巴母细胞淋巴瘤, 10次化疗后pet/ct阴性, 7个月后pet/ct提示复发, ⅳ期, suv最大值为43.3, 8个月内2次pet/ct随访提示持续为阳性。

　　25例pet/ct阳性病例中, 6例经过再次化疗后随访9~15个月无肿瘤复发迹象; 另外19例都有不同程度的肿瘤复发。

　　pet/ct阴性的11例nhl, 复发3例(27%); 而pet/ct阳性的25例中, 有19例复发(76%)。pet结果阴性组及阳性组复发情况采用x2检验, x2 = 7.420, p<0.05, 差异有显著性。

　　3　讨论

　　肿瘤组织数量、生长的快慢与葡萄糖代谢率呈正相关性, 18f-fdg pet/ct显像可反应nhl肿瘤细胞的生长能力, 能显示全身浅表及深部淋巴结、结外器官以及骨髓浸润的情况, 为临床准确分期提供依据; 对治疗后的nhl病例, ct能提供病变解剖形态的改变, pet能提示肿瘤细胞的fdg代谢状况, 因此fdg pet/ct可很好的应用于nhl的分期、疗效评价。jerusalem等[3]对54例淋巴瘤于治疗前、治疗后1~3个月进行pet和ct检查, 结果显示pet阳性者(6例全部复发)比阴性者(48例中仅有8例复发)临床预后差; 24例ct有残余肿块, 30例无残余肿块。pet阴性且ct无残余肿块者属于低危人群, 仅有3例复发, 占10%(3/29); ct有残余肿块而pet阴性者属于中危人群, 有26%(5/19)复发; pet阳性者属于高危人群, 6例全部复发。pet、ct的阳性预测值分别为100%和42%(p=0.0354), 阴性预测值分别为83%和87%。zinzani等[4]对45例化疗后滤泡性淋巴瘤患者行pet和ct检查, 结果显示ct阴性、pet阳性的5例患者有4例(80%)肿瘤复发, 而两者皆阴性的22例患者仅有1例肿瘤复发, 两者皆阳性的6例患者全部复发, 而ct阳性、pet阴性的12 例中有1例复发。ct(-)/pet(+)组、ct(+)/pet(-)组2年无进展生存期分别是20%和90%(p=0.0031)。本组资料显示, 未治疗组(除外3例脑淋巴瘤)的29例, 3~6个疗程化疗后pet/ct阴性的21例仅有1例复发, 而阳性的8例全部复发, 与文献报道的相一致, 说明了pet/ct对nhl治疗后疗效评价方面有较高价值, 但对pet阴性者并不能完全排除存在极少残余肿瘤组织而复发的可能。querellou等[5]的pet/ct研究也证实了pet/ct可早期评价nhl治疗效果及预后, 对48例侵袭性淋巴瘤(24例为nhl)的预后进行评估, 所有患者行传统检查及3次pet/ct检查: 治疗前(pet1)、治疗中(pet2, 3例治疗2周期后、13例治疗3周期、32例治疗4周期后; 治疗结束后至少2周)、治疗后(pet3, 治疗后1~2个月之后)。治疗中的传统检查28例完全缓解, 其中22例中位随访480天, 6例无瘤生存时间(event-free survival, efs) 304天后发现复发; 16例淋巴瘤部分缓解, 继续治疗后12例完全缓解、3例复发、1例死亡。pet/ct检查的结果: 24例nhl患者, pet2阴性的efs中位时间为465天, 18例中仅有3例复发; 而pet2阳性者, 6例中有5例复发, efs时间仅为233天。kaplan-meier生存曲线表明, nhl的pet2阳性和阴性之间的efs (p=0.0006)、总体生存率(overall survival, os)(p=0.04)的差异有显著性意义。因此pet/ct可以在化疗的早期(化疗后1~2个疗程后)根据淋巴瘤病灶数目、活性来预测疗效及预后。

　　本组资料显示7例nhl化疗3~4个疗程化疗后pet/ct阴性, 随访尚未提示肿瘤复发; 化疗4个疗程后suv最大值较治疗前下降了63.5%、51.0%的2例弥漫大b细胞淋巴瘤很快就复发; 而2个疗程suv降低74.8%、3个疗程降低92.9%的化疗效果及预后较好, 可能化疗次数越少、且suv降低愈明显的病例预后要优于化疗次数多或suv降低不明显者。romer等[6]运用pet对淋巴瘤化疗或免疫治疗效果进行早期预测, 11例淋巴瘤患者多次pet显像, 包括化疗前、化疗后1周(7天)及6周(42天)各行1次pet检查, 结果显示: 化疗后1周肿瘤suv值下降60%, 化疗2周至6周suv值进一步减少42%, 与化疗前相比fdg 的摄取共降低了79%, 统计表明化疗前与化疗后1周、化疗后1周与化疗后6周的suv值的差异有显著意义(p<0.001)。pet随访16.0±4.2月, 54%的病人处于完全缓解状态。综合分析, 化疗后1周和6周的fdg摄取参数与临床预后有相关性, pet能早期(即化疗后7天后)预测淋巴瘤的治疗效果、预后、及时调整个体治疗方案极有意义。haioun 等[7]的研究也表明早期pet显像对淋巴溜的疗效有独立的预测价值, 对90例侵袭性淋巴结进行了化疗后2疗程的早期pet显像, 其中54例病人pet为阴性, 36例pet为阳性; 早期pet阴性组和阳性组预示生存率的不同, 2年预期无瘤生存率分别为82%、43%(p<0.001), 2年生存率分别为90%、61%(p=0.006)。

　　对于治疗组的nhl病例, 11例pet/ct阴性的仍有3例复发; 而25例pet/ct阳性者中16例经过多次调整化疗方案, 但是多次pet/ct仍持续阳性, 说明了这类患者已产生了耐药性; 目前多药耐药(multi-drug resistance, mdr)导致的化疗失败是肿瘤治疗中亟待解决的问题。产生mdr的原因很多, mdr1基因编码的p-糖蛋白(p-gp)过度表达是一个重要机制[8,9]。多药耐药(mdr1) 基因及p-糖蛋白的表达是较为常用的指标。田维华等[10] 报道初治淋巴瘤p-gp高表达仅19%, 而复发淋巴瘤p-gp高表达为60%(p=0.012), p-gp低表达或不表达病例化疗后46%完全缓解, p-gp高表达病例化疗后仅25%完全缓解。非p-gp高表达组化疗完全缓解率较p-gp高表达组增高21%(p=0.6), 复发淋巴瘤组织p-gp及mdr1-mrna过度表达。杨锡贵等[11]研究表明初、复治患者mdr1基因及p-gp表达有显著性差异, mdr-1基因及p-gp表达阳性者的化疗有效率明显低于表达阴性者, 且mdr-1过度表达是预后不良的指标。因此有必要对pet化疗后持续阳性者的耐药机制进行研究, 对于规则化疗后pet阳性者是否产生耐药性、是否需要调整化疗方案进行研究, 并与pet阴性的淋巴瘤患者进行比较。因此根据pet的检查情况, 预判淋巴瘤是否有多重耐药的产生、pet分期及临床分期与mdr1、p-gp水平相关性。今后有必要加强18f-fdg pet/ct显像与淋巴瘤耐药性指标结合起来, 分析治疗前后淋巴瘤pet/ct图像与耐药基因表达变化相关性的研究。

　　4　结论

　　18f-fdg pet/ct可用于非霍奇金淋巴瘤的疗效评价, 且可早期预测治疗效果及预后。治疗后pet/ct阳性是肿瘤复发及预后不良的重要指标。

【参考文献】
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　　7. haioun c, itti e, rahmouni a, et al. 18ffluoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography (fdg-pet) in aggressive lymphoma: an early prognostic tool for predicting patient outcome[j]. blood, 2005, 106(4): 1376-1381

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