MIC基因与溃疡性结肠炎相关性的研究进展

【关键词】 结肠炎，溃疡性；基因；综述文献

炎症性肠病（inflammatory bowel disease, ibd）是一组原因未明的慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, uc）和克罗恩病（crohn's disease, cd）。大约10％的结肠炎症尚不能区分是cd或uc，在西方国家称为不明确的结肠炎（indeterminate colitis）。随访研究发现这些患者大多数发展成为uc, 其临床症状多样化, 但以腹痛、腹泻为主要肠道症状，病变可累及胃肠道任一部位，但结肠被侵犯最多［1］。

炎症性肠病的病因、发病机制目前仍不明确, 认为与免疫、环境、感染及遗传等多因素相互作用有关。近年来，随着分子生物学的研究，在ibd患者体内检测出多种与免疫功能有关的遗传标记物，主要包括人类主要组织相容性复合体（mhc），即人类白细胞抗原（hla)系统等。最近发现了一些新的mhc相关基因, 如:mic、dma、dmb, 以及非mhc编码的cd1家族等。其中最引人瞩目的是mic（mhc class ⅰchainrelated gene）基因。

1 mhc与mic基因的概述

mhc位于6p21. 3, 跨越4mbdna区域, 它编码的糖蛋白在抗原肽的产生、运输和递呈等环节起重要作用。wWw.lw881.com传统上从着丝粒到端粒方向将mhc分为三类区域, 依次为ⅱ类, ⅲ类和ⅰ类区。hlaⅰ类基因区占mhc2mb［2］ , 其中经典型(ⅰa 类) 基因有hlaa , hlab 和hlac, 它们编码的蛋白质具有高度多态性, 表达几乎所有有核细胞膜上, 与β2微球蛋白非共价结合［3］ , 递呈内源性抗原给cd8+ t 淋巴细胞。非经典型(ⅰb类)基因有hlae、hlaf 和hlag, 它们没有经典ⅰa 类基因所具有的丰富多态性, 分子表达也仅限于少数特定组织。

mic基因与mhcⅰ类基因相连锁，同源性很高，但分子结构和功能有差异。mic基因具有高度多态性［4］。其基因座位有7个成员基因，其中只有mica、micb编码、转录和表达产物，但功能尚不清楚。mica和micb蛋白主要分布在上皮细胞系中，尤其是胃肠道上皮细胞，通过与细胞膜上nkg2d受体的结合，为γδt细胞、cd8+αβt细胞和nk细胞的活化提供共刺激信号，使这些细胞在黏膜防御中发挥天然免疫功能。mica和micb蛋白表达受热休克反应的正调节，可能说明上皮细胞系存在免疫系统反应中的一种新的分子机制［5］。同时，mica等位基因与hlab基因的紧密连锁，提示mica可能为某些mhc相关的自身免疫性疾病的候选基因，如强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、寻常银屑病、addison病、behcet's 病、胰岛素依赖性糖尿病、乳糜泻病及ibd等［610］。

2 mic基因的结构与多态性

mica和micb基因包含长而紧密开放的阅读框, 编码mic分子。micc、micd和mice基因由于若干点突变或核苷酸缺失而成为假基因。mica基因是hlab最近的邻居, 距hlab着丝粒端仅40 kb。mica基因全长11工722 bp，编码1 382 bp的转录子,有6个外显子, 外显子1编码l前导肽, 外显子2～6则分别编码胞膜外a1、a2和a3结构域、跨膜区(tm 区)和胞质区。micb是mic基因家族的第2位成员,位于hlab位点着丝粒端约141.2 kb，基因全长12 930 bp，编码2 376 bp的转录子［11］。这2个基因的编码区有90%以上的同源序列, 但与其他mhci类基因差异很大, 与mhcⅰ类基因中编码胞外a1、a2和a3 的序列比较, 约有19%、25%、和35%的同源性。mica和micb基因的前导肽和a1外显子之间均由一个大内含子隔开, 分别长6 840 bp和7 352 bp。另外它们的胞质尾与3′非翻译顺序融合在一个外显子中,mica和micb的该外显子分别长302 bp和1 338 bp。mic 的这2个结构特点不同于所有已知的mhci类基因。micbmrna较mica长是由于它的3′非翻译区较长。

mica和micb基因的多态性虽不如经典的hlai类基因丰富，但亦很高，现发现有54个mica等位基因和17个micb等位基因［12］。fodil等在mica基因外显子2～4（编码胞外结构域a1～a3)的核苷酸序列中共发现有27个核苷酸变异, 其中22个是非同义改变(4/6在a1，10/10在a2，8/11在a3)，在a1～a3中共有16个mica等位基因的变异体［2］。mica分子多态残基分布在整个分子的胞外部分, 但在a2结构域中略有优势。此外,日本学者在mica基因外显子5（编码跨膜区）发现了三核苷酸重复顺序（gct）n微卫星多态性。目前为止检测到该微卫星顺序5个独特的等位基因，分别被称为mica的﹡a4、﹡a5、﹡a6、﹡a9和﹡a5.1等位基因［13］。前4个分别代表（gct）的重复拷贝数为4、5、6、9，﹡a5.1则是在﹡a5的基础插入1个g，即(gct) 4ggct。这个（ggct）序列导致移码突变，在tm区产生一个早现的终止密码子，编码一个可溶性的分泌型的mica分子。micb基因序列中亦发现了多态现象如: a1结构域中有3个非同义核苷酸变异, 在α2中1个，α3中2个，tm区1个。但没有一个与mica多态残基一致［14］。micb基因第1内含子有1个二核苷酸重复序列的微卫星多态位点(ca/tg)，即ca14、ca15、ca16等等位基因, 分别表示ca的拷贝数为14、15、16，依次类推。

3 mic基因的功能研究与展望

mica和micb的表达产物出现在上皮细胞系、胃肠道上皮细胞、角化细胞、内皮细胞和单核细胞，但在小肠上皮细胞中高表达。有文献表明，在氧化应激条件下，热休克反应元件可在启动子区上调mica和micb表达，说明该蛋白可在应激条件下诱导表达。但mic基因的表达不受干扰素ifnγ的影响［15］。也有研究显示nfκb可诱导活化的t细胞mica的表达［16］。而当结合于细胞表面的mic分子进行肿瘤免疫监视时，上皮肿瘤衍生的可溶性mic，可削弱nkg2d在cd8+αβ上的表达［17］。推测mic可作为宿主防御反应中的一个新成员，通过nk细胞和t细胞介导的细胞毒作用在胃肠道黏膜的炎症反应中发挥作用［18］。存在有micb无效基因的人群中，micb糖蛋白在细胞表面表达的总量比不存在micb无效基因的人群将近减少了一半，这样一来就减低了其作为肿瘤标志物的功能。说明其在慢性炎症和肿瘤免疫中占有举足轻重的地位［19］。

张彩虹.mic基因与溃疡性结肠炎相关性的研究进展 近年来研究显示uc具有遗传易感性，主要表现在家族聚集现象、单卵双生子同患率高于双卵双生子。发病率和患病率在不同人种中差别很大,如在同一社区中(相近的生活环境) ，犹太人发病率明显高于其他人种［20］。目前，德国和英国学者有报道显示mica基因多态性与uc无关［12, 21］。但日本报道mica基因多态性与uc相关［22, 23］。我们已有的研究也显示有关［24］。日本人群hlab5、hladr2(hladrbi*1502)与uc相关。白种人研究显示部分人群hladr2 (hladrbi*1501)与uc相关。我们的研究也提示hla2drb1与中国汉族人群的uc发病无显著相关，但与其临床表型有关［25］，同时也显示我国uc的遗传易感性与西方国家存在种族差异［26］。

鉴于uc亦属于自身免疫性疾病，遗传免疫机制在其发病和病程中起重要作用，并且第6号染色体hla是uc的易感区域，研究mica和micb基因在uc发病中的功能具有重要意义。

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