白细胞介素18与动脉粥样硬化危险因素

【关键词】 白细胞介素18 动脉粥样硬化

1 il18生物学功能

1995年okamura等用热灭活的痤疮短棒菌苗致敏裸鼠，再注射脂多糖后从其肝细胞中分离出可诱导γ干扰素高水平表达的蛋白因子,曾命名为γ干扰素诱导因子。1996年，ushio等克隆出人类γ干扰素诱导因子的cdna，并于大肠埃希菌内成功表达，发现其氨基酸序列与已知任何蛋白质均不相同，故将其重新命名为白细胞介素（interleukin,il）18。多种器官、组织和细胞包括免疫及非免疫细胞均可产生il18，但主要由活化的单核巨噬细胞及肝枯否细胞等产生；在动脉粥样硬化（atherosclerosis, as）斑块内的巨噬细胞、内皮细胞及中膜平滑肌细胞中也有表达。il18具有复杂的生物学功能：最重要的是诱导辅助性t细胞、b细胞、单核细胞和nk细胞等多种细胞产生γ干扰素，而il12可显著加强该作用；il18单独可以促进th1淋巴细胞的分化及增殖，并产生il2及其受体、il8、单核细胞趋化蛋白1、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子；在有il2存在时，il18也可刺激原始t淋巴细胞转变为th2 淋巴细胞表型并产生il13、il4等因子；il18还可以诱导细胞毒性t淋巴细胞及nk细胞表达fas配体，促进nk细胞分泌穿孔素，增强细胞毒效应；此外，肥大细胞和嗜碱性粒细胞均有il18rα的表达，在il18和il3的刺激下可大量生成il4和il13。

2 il18与as危险因素

在肥胖、糖尿病（diabetes mellitus, dm）、高血压、吸烟、代谢综合征（metabolic syndrome,ms）等as危险因素的发生发展中，均渗透着炎症反应。近年来研究已经证实，il18参与as的发生发展。同时还发现il18与as危险因素密切相关，可能参与他们的发生发展或伴随其中。

2.1 il18与肥胖、糖尿病

目前认为肥胖症和2型dm（t2dm）发生发展过程中均伴有慢性低度炎症反应，其患者血清c反应蛋白（creactive protein, crp）等炎症标志物上升。近年来的研究表明il18与肥胖、胰岛素抵抗（insulin resistance,ir）及dm密切相关。肥胖患者血清il18水平增高，并且其水平与脂肪组织的量相关，包括体质量、体质量指数、腰臀比［12］。而通过生活方式改变减肥［2］、手术减肥［3］或他汀类药物降脂治疗［4］后其水平下降。提示il18可能是人类肥胖的一个重要因素。目前已经证实il18在脂肪组织中的表达，从乳房获得的人前脂肪细胞在体外培养分化的各个阶段均自发分泌il18及其mrna，从皮下及腹腔网膜获得的人脂肪细胞也能分泌il18，并且来自肥胖个体的人脂肪细胞分泌il18的量是非肥胖个体的3倍［5］。在hiv相关脂肪营养障碍患者的脂肪组织也发现有il18的表达［6］。深入的调查还发现，血清il18水平与血浆高密度脂蛋白胆固醇浓度呈负相关［67］，与血浆三酰甘油浓度正相关［78］。家族性高胆固醇血症患者血清il18显著较健康人升高，并且纯合子较杂合子高［9］。

目前发现，高血糖可诱导人il18的生成［10］，在给予奥曲肽抑制胰岛素分泌或直接静脉给予葡萄糖诱导高血糖的健康人及糖耐量受损患者中，均发现血清il18明显升高，而此作用可被抗氧化剂谷胱甘肽所抑制。提示高血糖可能通过氧化的机制升高血清il18水平。研究发现血清il18与空腹血糖水平［8］、hba1c［11］、空腹胰岛素水平及ir等密切相关［12］，提示il18与t2dm密切相关，可能参与后者的发生发展或伴随其中。确实，在t2dm患者中血清il18水平显著增高［7］。并且前瞻性队列研究证实血清il18的提高可增加未来发生t2dm的风险，并独立于年龄、性别、收缩压、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比例、体力活动、dm家族史、吸烟及喝酒、il6和crp［12］。在1型dm患者中也发现血清il18水平明显升高［7］；在儿童1型dm患者中也证实其血清il18水平显著升高，并且在糖尿病酮症酸中毒患者中其水平更高［13］。此外，有多个研究证实血清及尿液il18水平随dm肾病病情的加重而上升；可作为未来t2dm患者发生肾功能不全的预测因子［14］。相关分析还显示血清il18与空腹血糖、餐后2 h血糖、三酰甘油、尿蛋白水平正相关［7，15］。

2.2 il18与高血压

大量的研究证实，高血压同样是一种慢性低度炎症或亚临床炎症状态。高血压患者较健康人血清il18水平显著增高，并随血压级别的递增而升高；而且其水平还与crp正相关，证实高血压患者存在免疫功能紊乱［1617］。而在进行降压治疗2周后血清il18显著下降并接近正常［18］。提示il18可能参与高血压病的发病机制。进一步分析发现，原发性高血压危象患者较健康者血清il18增高，经治疗12 h后即明显下降，但仍高于健康者，治疗3 d后基本恢复至正常水平［19］。在妊娠高血压综合征患者中也发现，血清il18明显高于正常妊娠者，并且病情越重其值越高［20］。新诊断的高血压患者，如清晨血压高，比清晨血压不高者相对有较高的il18水平［21］。而清晨高血压的存在是高血压进展的一个重要原因，不仅与清晨心血管事件、脑卒中相平行，而且是清晨心脑血管事件的重要原因。表明il18可能还是高血压加重的一个重要原因。

2.3 il18与代谢综合征

上述研究均是在独立的角度发现血清il18与肥胖、ir、dm或高血压等多项ms特征密切相关。evans等［22］在正常体质量和肥胖的非洲女黑人中均证实，il18水平与身体脂肪分数、内脏型肥胖、平均动脉压、空腹胰岛素水平、homa法胰岛素抵抗指数和三酰甘油呈正相关，而与高密度脂蛋白胆固醇负相关。提示il18可能在ms发生中起作用。为了进一步探讨il18与ms之间的关系，hung等［23］在955个无dm史的社区人口进行横断面调查，发现血清il18与ms的各项特征密切相关，包括：体重指数、腹围、收缩压、舒张压、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇（负相关）、空腹血糖、空腹胰岛素水平（p均<0.001），并且随着ms的各项特征的叠加，平均il18水平逐渐上升（p<0.001）。以ms为因变量进行logistic分析，在调整年龄、性别及胰岛素水平后，血清il18高、中三分位数组相对于低三分位数组的or值分别为2.28及1.42（p值接近0.007）。进一步把il6及crp引入回归模型，对上述or值无影响，分别为2.47及1.46（p值接近0.004）。得出il18为ms的危险因素，支持il18参与ms的发病机制。

2.4 il18与其他危险因素

aso等［24］在内科疾病患者中发现il18与高龄、男性、体重指数、收缩压、高密度脂蛋白胆固醇、吸烟、il6及hscrp呈正相关，并且它是颈动脉内膜中层厚度增厚的危险因素。进一步支持il18与ms各项特征的关系。同时还表明il18还与高龄、男性及吸烟等as危险因素密切相关。然而，有趣的是有报道吸烟可减少健康人及哮喘患者痰中的il18水平，其下降水平在两者间差异无统计学意义［25］。目前关于il18与吸烟、年龄、性别之间的研究较少见，确切的关系有待深入探讨。

研究发现，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者较肥胖对照者有着较高的血清il18、il6、crp水平及颈动脉内膜中层厚度，并且il18与颈动脉内膜中层厚度正相关（r=0.45，p=0.005）［26］，提示il18等介导的炎症反应可能是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者发生as的重要机制。此外，il18也与血浆同型半胱氨酸紧密联系。高血清il18的t2dm患者其同型半胱氨酸较正常血清il18的t2dm患者显著增高（p<0.001）［24］。在接受冠状动脉旁路移植的冠心病患者中也有相似的结果（p<0.02），并且血清il18与同型半胱氨酸显著相关（r=0.86，p<0.05）［27］。

综上所述，现有证据表明，il18与as危险因素密切相关，表明在as发生之前，il18已经开始发挥致as的作用。但il18与as危险因素之间确切的关系以及有关作用机制，尚有待进一步的研究。

【参考文献】
［1］escobarmorreale hf, botellacarretero ji, villuendas g, et al. serum interleukin18 concentrations are increased in the polycystic ovary syndrome: relationship to insulin resistance and to obesity. j clin endocrinol metab, 2004, 89: 806811.

［2］esposito k, pontillo a, ciotola m, et al. weight loss reduces interleukin18 levels in obese women. j clin endocrinol metab, 2002, 87: 38643866.

［3］vilarrasa n, vendrell j, sánchezsantos r, et al. effect of weight loss induced by gastric bypass on proinflammatory interleukin18, soluble tumour necrosis factoralpha receptors, creactive protein and adiponectin in morbidly obese patients. clin endocrinol (oxf), 2007, 67: 679686.

［4］leu hb, chen jw, wu tc, et al. effects of fluvastatin, an hmgcoa reductase inhibitor, on serum levels of interleukin18 and matrix metalloproteinase9 in patients with hypercholesterolemia. clin cardiol, 2005, 28: 423428.

［5］skurk t, kolb h, mullerscholze s, et al. the proatherogenic cytokine interleukin18 is secreted by human adipocytes. eur j endocrinol, 2005, 152: 863868.

［6］lindegaard b, hansen ab, pilegaard h, et al. adipose tissue expression of il18 and hivassociated lipodystrophy. aids, 2004, 18: 19561958.

［7］mahmoud ra, elezz sa, hegazy as. increased serum levels of interleukin18 in patients with diabetic nephropathy. ital j biochem, 2004, 53: 7381.

［8］olusi so, alawadhi a, abraham m. relations of serum interleukin 18 levels to serum lipid and glucose concentrations in an apparently healthy adult population. horm res, 2003, 60: 2933.

［9］el messal m, beaudeux jl, drissi a, et al. elevated serum levels of proinflammatory cytokines and biomarkers of matrix remodeling in nevertreated patients with familial hypercholesterolemia. clin chim acta, 2006, 366: 185189.

［10］esposito k, nappo f, marfella r, et al. inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress. circulation, 2002, 106: 20672072.

［11］esposito k, nappo f, giugliano f, et al. meal modulation of circulating interleukin 18 and adiponectin concentrations in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes mellitus. am j clin nutr, 2003, 78: 11351140.

［12］thorand b, kolb h, baumert j, et al. elevated levels of interleukin18 predict the development of type 2 diabetes: results from the monica/kora augsburg study, 19842002. diabetes, 2005, 54: 29322938.

［13］dong g, liang l, fu j, et al. serum interleukin18 levels are raised in diabetic ketoacidosis in chinese children with type 1 diabetes mellitus. indian pediatr, 2007, 44: 732736.

［14］araki s, haneda m, koya d, et al. predictive impact of elevated serum level of il18 for early renal dysfunction in type 2 diabetes: an observational followup study. diabetologia, 2007, 50: 867873.

［15］李伟民, 陈婷, 傅祖植. 糖尿病肾病和尿中白细胞介素18含量检测意义. 实用老年医学, 2004, 18: 157159.

［16］陈宝峰, 徐新, 范文茂, 等. 原发性高血压患者血清白细胞介素18水平与颈动脉内膜中层厚度的相关性. 广东医学, 2007, 28: 14501453.

［17］许金成, 王淑斐, 刘华锋, 等. 高血压病患者血浆白细胞介素18水平的检测与分析. 广东医学院学报, 2004, 22: 331332.

［18］黎镇垣, 马中富, 甄慰菽, 等. 动态观察高血压患者血清白细胞介素18改变的临床意义. 标记免疫分析与临床, 2003, 10: 13.

［19］李高松, 马中富, 黎镇垣, 等. il18在原发性高血压危象中改变的意义研究. 热带医学杂志, 2004, 4: 3436.

［20］王春, 尚涛, 侯文静. 妊娠高血压综合征患者白细胞介素18和内皮素1的变化研究. 中华围产医学杂志, 2002, 5: 264265.

［21］marfella r, siniscalchi m, nappo f, et al. regression of carotid atherosclerosis by control of morning blood pressure peak in newly diagnosed hypertensive patients. am j hypertens, 2005, 18: 308318.

［22］evans j, collins m, jennings c, et al. the association of interleukin18 genotype and serum levels with metabolic risk factors for cardiovascular disease. eur j endocrinol, 2007, 157: 633640.

［23］hung j, mcquillan bm, chapman cm, et al. elevated interleukin18 levels are associated with the metabolic syndrome independent of obesity and insulin resistance. arterioscler thromb vasc biol, 2005, 25: 12681273.

［24］aso y, okumura k, takebayashi k, et al. relationships of plasma interleukin18 concentrations to hyperhomocysteinemia and carotid intimalmedia wall thickness in patients with type 2 diabetes. diabetes care, 2003, 26: 26222627.

［25］mckay a, komaikoma m, macleod kj, et al. interleukin18 levels in induced sputum are reduced in asthmatic and normal smokers. clin exp allergy, 2004, 34: 904910.

［26］minoguchi k, yokoe t, tazaki t, et al. increased carotid intimamedia thickness and serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea. am j respir crit care med, 2005, 172: 625630.

［27］mclachlan cs, chua wc, wong pt, et al. homocysteine is positively associated with cytokine il18 plasma levels in coronary artery bypass surgery patients. biofactors, 2005, 23: 6973.