局部晚期鼻咽癌患者治疗前外周血乳酸脱氢酶/白蛋白比例与预后的

Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University;

Abstract：

Objective:To evaluate the predictive value of peripheral blood lactate dehydrogenase to albumin ratio(LAR) in patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma(NPC).Methods:A total of 296 patients with Ⅲ/Ⅳa,b(AJCC 7 th edition) nasopharyngeal carcinoma(NPC),who admitted in hospital between June 2014 to December 2018 were enrolled.We employed a threshold of pretreatment LAR=3.633(median) to stratify patients.The association between pretreatment LAR and curative effect before treatment and its effects on distant metastasis-free survival(DMFS),local recurrence-free survival(LRFS) and overall survival(OS) were analyzed.Results:High LAR( ≥3. 633) was associated with advanced age( P = 0. 000) and deaths( P = 0. 000). Cox multivariate regression model showed that high LAR was an independent inferior prognostic factor for OS,LRFS,DMFS. Conclusion: Pretreatment LAR is an independent prognostic factor in locally advanced nasopharyngeal carcinoma and could be used in risk stratification and guiding adjuvant therapy.

 

Keyword：

nasopharyngeal carcinoma; lactate dehydrogenase; albumin; prognosis;

 

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是一种高发于我国南方及东南亚地区的恶性肿瘤[1]。局部晚期NPC具有易复发、易远处转移、治疗效果差、5年生存率低、死亡率高等特点[2]。2018年,美国国立综合癌症网络指南将同期放化疗辅以新辅助化疗或辅助化疗作为Ⅱa类证据推荐用于治疗Ⅱ-Ⅳa期NPC[3]。这一治疗策略虽改善了其总体预后,但仍有部分患者发生局部复发及远处转移。因此,积极寻找临床上能反应患者预后的生物学指标,进而指导临床个体化治疗,以使肿瘤患者更好获益已迫在眉睫。

 

既往研究认为,乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平是多种恶性肿瘤的独立预后因子[4-5]。治疗前血清白蛋白水平可作为NPC患者的独立预后因素[6]。荟萃分析[7]结果显示,治疗前血清白蛋白水平降低提示预后不良,可用于确定NPC患者的危险分层。最近有报道乳酸脱氢酶/白蛋白比例(lactate dehydrogenase to albumin ratio,LAR)是根治性放疗后NPC患者生存的独立预后因子[8]。而LAR与局部晚期NPC患者预后相关性的研究在我国鲜有报道,本研究回顾性分析296例局部晚期NPC患者的临床资料,评价局部晚期NPC患者治疗前外周血LAR与患者预后的相关性。

 

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年06月到2018年12月我院收治的296例初诊局部晚期NPC患者临床资料。纳入标准:①组织学确诊;②分期属于Ⅲ/Ⅳa,b期(采用第7版AJCC标准进行分期);③接受全程调强放射治疗;④具有治疗前完整外周血LDH和白蛋白数据。排除标准:①合并有免疫性、血液性疾病以及多原发肿瘤;②存在放化疗禁忌证;③既往接受过放射治疗。采集治疗前的基本信息以及随访信息,建立数据库。鉴于本研究是回顾性、观察性研究,未涉及疾病干预,因此伦理委员会豁免了入组患者知情同意书的签署。

 

1.2 NPC分期及分型

①根据美国癌症联合委员会(AJCC)2009年发布的第7版分期标准进行重新分期。②根据世界卫生组织(WHO)NPC分型(1978年版)进行分型:I型,鳞状细胞癌;Ⅱ型,非角化性癌;Ⅲ型,未分化癌。

 

1.3 治疗方法

采用放疗和化疗联合治疗。所有患者均采用调强放疗技术行鼻咽原发灶及其淋巴引流区精确放疗,放疗剂量GTVnx:(69.96～74.2)Gy/(33～35)f;GTVnd:(66～74.2)Gy/(33～35)f;CTV1:(60.06～62)Gy/(33～34)f;CTV2:(50.40～54)Gy/(25～28)fTV1:(60.06～62)Gy/(33～34)fTV2:(50.40～54)Gy/(25～28)f。新辅助或辅助化疗,采用以下方案之一:PF(氟尿嘧啶+铂类)、TP(紫杉醇+铂类)、DP(多西他赛+铂类),总化疗周期不超过6个周期。同步化疗采用以下方案之一:铂类单药、TP(紫杉醇+铂类)、DP(多西他赛+铂类)。

 

1.4 随访

采用门诊或住院复查、电话等多种方式在治疗结束后1年内,每2～3个月复查一次,而后,每6个月复查一次,3年后,每年复查一次。随访内容主要包括:病史采集、体格检查、实验室检查及鼻咽部MRI,腹部B超等影像学检查。总生存期(OS)定义为从确诊为NPC日到死亡时间或者随访截止时间;无远处转移生存期(DMFS)定义为从确诊为NPC日到客观检查提示远处转移的时间;无局部复发生存期(LRFS)定义为从确诊为NPC日到客观检查提示局部复发的时间。随访时间1～67个月,中位随访时间41个月。296例随访病例在随访截止日期后,发生远处转移44例(14.9%), 局部复发13例(4.4%), 死亡45例(15.2%),26例失访(8.8%)。

 

1.5 统计学方法

SPSS 23.0统计软件用于统计分析。采用治疗前外周血中LAR中位值3.633作为阈值进行分层(LAR<3.633和LAR≥3.633);采用Kaplan-Meier法计算生存率;组间差异采用Log-rank检验;Cox比例风险模型用来进行单因素和多因素预后分析。P<0.05为差异有统计学意义。

 

2 结果

2.1 临床资料与LAR相关性分析

年龄中位值为49岁;LAR中位值为3.633,卡方检验显示以LAR中位值为阈值分层,治疗前低LAR组与治疗前高LAR组间的患者在性别、KPS评分、T分期、N分期等多方面差异均无统计学意义(P>0.05),年龄(≥49岁)与LAR(χ2=13.861,P=0.000) 相关,死亡与 LAR(χ2=257.422,P=0.000)相关,见表1。

 

表1 296例局部晚期NPC患者临床资料 与LAR相关性分析n(%)

 

2.2 局部晚期NPC患者治疗前外周血 LAR与患者预后的关系

治 疗前低LAR组 与高LAR组的OS分别为(62.084±1.272)个月与(55.263±1.925)个月,差异具有统计学意义(P=0.002),见图1;LRFS分别为(62.051±1.280)个月与(55.073±1.952)个月,差异具有统计学意义(P=0.002),见 图2;DMFS分别为(61.542±1.398) 个月与(54.352±2.066)个月,差异具有统计学意义(P=0.002),见图3。

 

2.3 Cox风险模型分析

单因素分析结果显示:治疗前血清LAR≥3.633是影响局部晚期NPC患者OS、LRFS及DMFS的危险因素;同时,治疗前 LAR≥3.633、病理分型越差是影响局部晚期NPC患者DMFS的危险因素(表2)。

 

多因素分析结果显示:治疗前血清LAR≥3.633是影响局部晚期NPC患者OS、LRFS及DMFS的独立危险因素(P<0.05)。治疗前LAR≥3.633的患者较治疗前LAR<3.633的患者生存期更短(HR=3.34,95%CI:3.32～5.42),易出现局部复发(HR=3.28,95%CI:2.84～4.69),易出现远处转移(HR=3.71,95%CI:3.63～5.78),见表2。

 

表2 单因素及多因素Cox风险模型分析 

 

3 讨论

NPC是一种具有地区分布不平衡性的恶性肿瘤,在我国南方地区高发[9],超过70%的NPC患者,确诊时已属局部晚期[10]。局部晚期NPC5年生存率为54.0%～69.7%[11]。尽管近年来,在NPC诊断和治疗方面取得了很大进展,但仍有约30%的高危患者出现以远处转移为主要失败模式的肿瘤复发[12-13]。目前基于解剖学的分期系统不足以预测NPC预后或治疗效果[14],因此,探索NPC患者预后的生物标志物,更好地预测生存率显得极为重要。

 

首先,LDH作为糖酵解过程中的关键酶,可反映肿瘤负荷及乏氧程度[15]。而肿瘤组织的乏氧与放化疗的抵抗性有关已得到证实[16]。近年来的一些研究显示,治疗前血清LDH水平与NPC存在相关性,是评估NPC患者预后的重要指标[17-18]。LI等[19]发现治疗前外周血LDH为NPC不良预后因素。有学者[20]报道治疗前血清LDH水平升高(>245 U/L)是NPC患者预后不良的独立危险因素。其次,营养不良是影响肿瘤患者生活质量的普遍问题。血清白蛋白水平是评价癌症患者营养状态的指标之一[21]。故血清白蛋白的水平高低直观反映了肿瘤患者的营养状态。研究证实,在胃癌[22]、结直肠癌[23]、NPC[6]中,血清白蛋白水平是其独立预后因素,白蛋白水平越低预示着预后越差。此外,低白蛋白血症反映全身炎症反应[24],而炎症与肿瘤之间的相互作用又促进了肿瘤的发展。钟丽婷等[25]认为,单一的预后指标并不能满足NPC患者危险分层的要求。因此,本文采取了综合LDH和白蛋白两个指标的LAR指标,将肿瘤乏氧、肿瘤负荷、营养状态及全身炎症反应等纳入,相比于单个影响NPC患者预后的指标,可以从不同角度评估肿瘤基线数据,更全面地评估预后。

 

本研究分析结果显示,低LAR组的DMFS、LRFS和OS都显著高于高LAR组。在Cox回归多因素分析中,LAR是影响OS、LRFS及DMFS的主要因素。高LAR水平的NPC患者,总体死亡风险是低LAR组的3.34倍,局部复发的风险是低LAR组的3.28倍,而发生远处转移的风险是低LAR组的3.71倍。LAR是将肿瘤乏氧、肿瘤负荷、营养状态及全身炎症反应等纳入综合评判的预后指标,故低LAR,预示着高LDH亦或低白蛋白水平亦或两者均有,间接反映了肿瘤病人的营养状态欠佳、肿瘤组织放化疗抵抗性高的可能。通过探讨局部晚期NPC患者治疗前LAR对NPC预后的预测作用,可以得知针对治疗前高LAR的局部晚期NPC患者,可能需要更积极的个体化治疗。如针对EGFR突变的晚期患者,同步予以尼妥珠单抗;采用放疗增敏剂提高肿瘤乏氧细胞对辐射的敏感性;适当的营养干预改善营养状况等,从而达到降低其转移、复发和(或)死亡的风险。

 

综上,本研究首次发现,LAR与根治性放化疗后局部晚期NPC患者的OS、LRFS、DMFS三者均存在相关性,LAR越高,预示着更差的OS、LRFS、DMFS,也进一步表明,局部晚期NPC患者治疗前外周血LAR可能是预测预后的生物 标志物之一。这一结论,可用于局部晚期NPC患者的风险分层,为临床个体化治疗提供支持。此外,LAR在临床上操作方便,易于测量,且重复性好,适用性强,可进一步推广于临床使用。鉴于本研究的样本量有限,随访时间短,且为回顾性研究,其结论的可靠性有待下一步多中心、大样本的RCT研究验证。

 

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