非编码RNA与系统性红斑狼疮的相关研究进展

摘    要：

非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)是一类不具有编码蛋白质功能的基因组转录产物，其具有复杂的生物学功能，广泛参与人体生理、病理活动的调控。近来研究发现，ncRNA的表达失调与SLE的发生密切相关。该文对ncRNA与SLE的相关研究进展进行综述，旨在为进一步探索ncRNA在SLE中的作用提供新思路，为SLE的诊断和治疗提供新方向。

 

关键词：

非编码RNA 系统性红斑狼疮 表达失调 生物标志物

 

SLE是一种慢性自身免疫性炎症性疾病，其病程反复，临床表现多样，常累及大脑、肾脏、心脏、关节和皮肤等，疾病的严重程度取决于主要器官的累及程度[1]。据估计，全世界每10万人中有20～150人患病，且女性患病率高于男性[2]。SLE发病机制复杂，虽然有报道称遗传、内分泌、感染和环境因素等导致了SLE的发生，但该病的确切病因仍不清楚[1-2]。随着基因组学的发展，研究人员发现许多非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)参与了SLE的发生、发展[3]。

 

在哺乳动物基因组中，只有1%～2%的转录本与蛋白质编码相关[4],大部分的基因转录产物不参与编码蛋白质，被称为ncRNA。根据功能，可将ncRNA分为管家性ncRNA和调节性ncRNA。管家性ncRNA包括核糖体RNA(ribosomal RNA,rRNA)、小核RNA(small nuclear RNA,snRNA)、小核仁RNA(small nucleolar RNA,snoRNA)和转运RNA(transfer RNA,tRNA)等；调节性ncRNA包括微小RNA(microRNA,miRNA)、长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)、环状RNA(circular RNA,circRNA)等[5]。由于各种ncRNA在结构和功能上存在一定的交集，事实上很难对其进行明确的分类。

 

Shi等[6]研究发现，SLE患者有许多ncRNA表达水平的异常。基于ncRNA表达的特异性、稳定性以及检测方法的无创性，研究人员对其与SLE的发病机制展开了大量研究，以期研发出新的SLE诊断和治疗方法。本文主要围绕ncRNA中研究较为深入的miRNA、lncRNA及circRNA分子，详细综述它们在诊断与治疗SLE中的临床应用价值。

 

1 miRNA与SLE的相关研究

miRNA是一类短链非编码单链RNA,调控约三分之一人类基因的表达。miRNA长度为19～25个核苷酸，进化保守，可结合目标mRNA中互补序列的3'翻译区(3'UTR),通过降低mRNA的稳定性和抑制其翻译，在转录后水平负调控基因表达[7]。在免疫细胞的发育、分化、效应阶段以及免疫功能紊乱过程中，miRNA的表达受到严格的调控。研究发现，在自身免疫性疾病如SLE中存在诸多miRNA表达谱的变化[8-9]。因此，miRNA有望成为SLE新的诊断标志物、疾病活动性标志物和潜在的治疗靶点。

 

研究发现，miRNA可通过影响B、T细胞的活性参与SLE的发病。Thai等[10]研究发现，miR-155在SLE患者B细胞中的表达水平显著升高，去除miR-155可以防止Faslpr 小鼠体内有害抗体的产生并减轻小鼠的狼疮样症状，这提示miR-155或许能作为SLE治疗的潜在靶点。Luo等[11]最近研究发现，miR-152-3p可刺激B细胞过度活化，其在SLE患者B细胞中的表达水平显著高于正常对照组，且与抗dsDNA抗体的表达水平呈显著正相关，这表明miR-152-3p或许能作为诊断SLE的特异性标志物。另有报道显示，miR-125a可通过抑制对Treg分化不利的靶点，维持Treg的免疫抑制能力[12]。有学者研究发现，与健康对照组和RA组比较，miR-125a仅在SLE患者血液中下调，且在狼疮肾炎(lupus nephritis, LN)患者尿液上清液中的表达改变与系统性红斑狼疮疾病活动指数(systemic lupus erythematosus disease activity index, SLEDAI)评分密切相关，这说明miR-125a可作为诊断SLE和判断LN活动性的生物标志物[13-14]。

 

miRNA除了可直接影响B、T细胞外，还可以通过调控细胞因子的表达水平参与SLE的发病过程。Ⅰ型IFN在激活固有免疫和适应性免疫中发挥着重要作用。Tang等[15]研究发现，miR-146a可负调控Ⅰ型IFN信号通路，在SLE患者中表达降低，且与疾病活动度、蛋白尿程度呈负相关，这表明miR-146a或许能作为诊断SLE的生物标志物。众所周知，Ets-1是Treg发育所必需的转录因子。Sun等[16]研究发现，miR-326的过表达可能抑制Ets-1的表达，在新发SLE患者中，两者的表达水平呈负相关，这提示miR-326或许能作为新发SLE的诊断标志物。此外，miR-130b-3p可通过靶向Erbb2相互作用蛋白促进上皮-间充质细胞的转化，从而加重对SLE患者肾脏的损害，在早期LN患者肾脏损伤中发挥重要作用。Wang等[17]研究发现，miR-130b-3p在早期LN患者血清中明显上调，而在晚期LN中明显下降，这表明血清miR-130b-3p可作为早期LN诊断的标志物。除了作为诊断标志物外，miRNA还可以作为SLE的治疗靶点。Geng等[18]研究发现，miR-663可抑制转化生长因子 β1(transforming growth factor β1,TGF-β1)的产生，抑制miR-663的表达则促进了MRL/lpr小鼠狼疮样症状的缓解，因此，miR-663或许能成为治疗SLE的新靶点。巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor, MIF)可通过激活胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)和蛋白激酶B (protein kinase B,PKB)的磷酸化，导致IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子的产生[19]。Tu等[20]研究发现，miR-654可通过与MIF 3'UTR结合来抑制MIF表达，减少下游促炎因子的表达，从而改善小鼠LN,这表明靶向miR-654可能是改善LN的一种有效方法。

 

除上述机制外，还有某些代谢物，如脂类、氨基酸、核酸等对SLE炎症有潜在作用。NovelmiR-25可对腺苷酸脱氨酶2进行直接调控和转录调控，通过增加三磷酸腺苷水平参与促炎途径。Guo等[21]研究发现，NovelmiR-25在SLE患者中表达上调，且与疾病活动度呈正相关，这说明NovelmiR-25可能是一种很有潜力的SLE新型生物标志物。另外，相关研究发现，DNA低甲基化在导致自身抗原和自身抗体的产生中也起着重要作用[22]。miR-21、miR-148a、miR-126能引起DNA低甲基化，它们在SLE患者中的表达水平明显高于健康对照组，且miR-21在病情缓解期间表达显著下降，miR-148a与SLEDAI评分呈正相关，这表明miR-21或许能作为SLE病情监测的标志物，miR-148a或许能作为SLE诊断和判断疾病活动度的标志物，miR-126或许能作为SLE诊断的特异性标志物[23-25]。

 

2 lncRNA与SLE的相关研究

lncRNA是由基因组中非编码序列转录生成、长度大于200个核苷酸、不能翻译成蛋白质的转录本。根据与蛋白质编码mRNA的接近程度，将lncRNA分为反义lncRNA、双向lncRNA、内含子lncRNA、基因间区长链ncRNA (long intergenic ncRNA,lincRNA)和有义lncRNA等几大类[26]。在SLE患者中，lncRNA的异常表达可能与临床表现、临床特征及不同的器官损伤有关。

 

Kino等[27]在染色体1q25上发现了一个与SLE相关的区域，而编码lncRNA生长抑制特异性转录本5(growth arrest-specific transcript 5, GAS5)的基因就位于染色体1q25上，这提示GAS5可能与SLE易感性有关。研究发现，GAS5可诱导人外周血T细胞凋亡和生长停滞[28]。之后，Wang等[29]发现了一种名为lnc-DC的基因间区lncRNA,具有支持DC刺激T细胞活化的能力。Wu等[30]研究发现，GAS5在SLE患者血浆和CD4+T细胞、B细胞中表达降低，且与ESR和SLEDAI-2K评分呈负相关；lnc-DC在SLE患者血浆中表达显著降低，且LN患者明显高于无LN患者。因此，血浆中的GAS5或许能作为诊断SLE的潜在生物标志物，而lnc-DC可以用来区分无肾炎SLE和LN。

 

另有研究发现，lncRNA可通过调控重要的炎性因子来参与SLE的发病。Li等[31]研究发现，linc0597和linc0949可调节促炎因子TNF-α、IL-6等的诱导。随后研究发现，linc0597在SLE患者血浆中表达显著升高[30];而linc0949在SLE患者中的表达水平显著低于正常人，且与SLEDAI-2K评分呈负相关，与C3水平呈正相关[32],这说明linc0597可作为SLE诊断的生物标志物，而linc0949可能有助于监测疾病进展、判断疾病活动度和指导治疗。另外，Zhang等[33]研究发现，富核转录本1(nuclear enriched abundant transcript 1,NEAT1)可通过正反馈的方式促进细胞因子和趋化因子的过度产生，其在SLE患者单核细胞中的表达异常升高，且与SLE疾病活动度呈正相关，这说明NEAT1可作为判断疾病活动度的生物标志物和潜在的治疗靶点。Yang等[34]的研究证实，转移相关肺腺癌转录本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)可通过调控单核细胞中IL-21和沉默信号调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)的表达参与SLE的发病，其在SLE患者中异常升高，且主要表达于人单核细胞，提示MALAT1可作为SLE治疗的潜在靶点。Su等[35]研究发现的一种lncRNA——牛磺酸上调基因1(taurine upregulation gene 1,TUG1),可通过抑制细胞凋亡和减少炎性因子的产生来参与SLE的发病过程。Xu等[36]研究发现，LPS诱导后HK-2细胞中TUG1水平显著下降，推测TUG1可以保护肾小管上皮细胞免受LPS诱导的炎症损伤，提示TUG1可能是LN的潜在治疗靶点。除此之外，Liao等[37]研究发现，lncRNA RP11-2B6.2是Ⅰ型IFN信号通路的正调节剂，在LN患者的肾脏活检中lncRNA RP11-2B6.2表达升高，且与疾病活动度呈正相关，这为治疗LN提供了一个新靶点。

 

3 circRNA与SLE的相关研究

与传统的线性RNA相比，circRNA缺少5'帽和3'多聚A尾结构，能够形成共价闭合的连续环，耐核酸外切酶降解，具有高度稳定性。根据circRNA所包含的序列，可将其分为3类：单独由外显子组成的外显子circRNA(exonic circRNA,ecircRNA)、单独由内含子组成的环状内含子RNA(circular intronic RNA,ciRNA)和同时包含外显子和内含子序列的外显子-内含子circRNA(exon-intron circRNA,EIciRNA)[38]。circRNA具有独特的结构、高稳定性和特异性表达模式，是一种很有潜力的疾病生物标志物和治疗靶点[39]。

 

一方面，circRNA可与miRNA结合，作为“miRNA海绵”，在转录或转录后水平调控基因的表达，这可能与SLE发病有关[40-41]。Wang等[42]研究发现，hsa_circ_0077179可通过与miR-29b结合，抑制DNA去甲基化和AKT信号通路的激活。SLE患者PBMC中hsa_circ_0077179水平明显降低，且与SLEDAI评分、抗dsDNA抗体滴度呈负相关，与C3水平呈正相关；同时，当患者临床症状得到明显改善时，hsa_circ_0077179表达显著增加，这说明hsa_circ_0077179可作为评估SLE治疗效果的生物标志物[42]。另外，hsa_circ_400011、hsa_circ_102584、hsa_circ_100226、hsa_circRNA_001308也可通过与某些特定的miRNA结合，参与SLE的发生、发展。Li等[39]研究发现，hsa_circ_400011、hsa_circ_102584在SLE患者中表达较高，hsa_circ_100226表达较低，这些circRNA或许能成为诊断SLE的非侵入性生物标志物。同时Zhang等[43]研究发现，hsa_circRNA_001308在SLE患者血浆和PBMC中表达下降，且与CRP呈负相关，这说明其可作为预测SLE全身炎症或疾病严重程度的潜在生物标志物。

 

另一方面，circRNA还可以通过调节T细胞的活性、细胞因子的表达以及信号通路等方式参与SLE的发病。Li等[44]研究发现，hsa_circ_0045272可以负调控T细胞的凋亡和IL-2的产生，其在SLE患者T细胞中的表达水平明显降低，这提示hsa_circ_0045272或许能作为SLE诊断的生物标志物。此外，来源于蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22基因的circPTPN22是T细胞活化的强效调节剂，其在SLE患者中表达下调且与SLEDAI评分呈显著负相关，故circPTPN22或许能作为诊断SLE和评估疾病严重程度的指标[45]。此外，Guo等[46]研究发现，hsa_circ_0000479可通过调节代谢途径和Wnt信号通路来调节SLE进展，其在SLE患者PBMC中表达显著上调，这提示hsa_circ_0000479或许能成为诊断SLE的生物标志物。

 

还有一些circRNA在SLE患者中也表达异常，但是机制尚不明确。如Ouyang等[47]研究发现，circRNA_002453在LN患者血浆中的表达水平明显高于无LN的SLE患者、RA患者和健康对照者，且表达水平与24h蛋白尿、SLEDAI评分呈显著正相关。Luo等[48]研究发现，hsa _circ_0044235和hsa_circ_0068367在SLE患者PBMC中表达降低。这些circRNA均可能成为诊断SLE的生物标志物，然而它们在SLE中的分子机制和具体功能尚需进一步研究。

 

4 展望

SLE发病机制复杂，临床表现多样，迄今为止人们并未完全了解SLE,也没有较有效的治疗方法。近年来，对SLE的研究也在持续深入地进行，随着高通量测序等技术的发展，越来越多的基因被发现与SLE之间存在一定的联系。鉴于ncRNA检测的便捷性、特异性和稳定性，其有望成为SLE新的诊断标志物和治疗靶点。但目前对ncRNA的研究仅是冰山一角，未来还需要挖掘出更多的ncRNA以指导临床医生进行诊断和治疗。这将会是一个全新的视角，有很好的研究前景。

 

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