临床药师参与重症监护室新生儿万古霉素个体化治疗实践

　　Women's Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing Maternity and Child Health Care Hospital;

　　

　　Abstract：Objective: To analyze the pharmaceutical practice of clinical individualized therapy of vancomycin in 75 neonates by clinical pharmacists, so as to provide reference for the safe and rational application of vancomycin in neonates, especially in preterm neonates. Methods: Clinical data of 75 neonates in intensive care unit treated with vancomycin by clinical pharmacists in our hospital from Apr. 2018 to Dec. 2019 were collected, statistical analysis was performed on basic information, disease distribution, etiological examination, vancomycin use, blood drug concentration, treatment outcome and adverse drug reactions. Results: Of the 75 neonates in intensive care unit, 64 cases(85.33%) were preterm neonates, and the disease distribution was most frequent in sepsis(55 cases, 73.33%). And 100% of pathogens were sent for testing before the use of antibiotics, the positive detection rate was 52.00%(39/75). The acceptance rate of the first vancomycin treatment was 72.00%(54/75), and 74.67%(56/75) of the children with the first valley concentration from 5 to 15 μg/mL, the total effective rate was 70.67%(53/75). Pharmacological monitoring was performed by clinical pharmacists, and one child developed liver injury after administration, while the remaining children had no adverse drug reactions. Conclusion: The participation of clinical pharmacists in the clinical individualized therapy of vancomycin in neonates and blood drug concentration monitoring of vancomycin are helpful to improve the effective rate of infection treatment of neonates and ensure the safety of clinical medication.

　　

　　Keyword：clinical pharmacists; neonates; vancomycin; blood drug concentration monitoring;

　　

　　新生儿特别是早产儿，因先天性免疫功能发育不成熟、抢救时伴随侵入性诊疗操作多、在重症监护室住院时间长、机械通气时间长、中心静脉置管留置时间长等，易发生细菌感染，导致住院时间延长、病死率增高。目前研究认为金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌是新生儿院内感染常见的病原体[1]。糖肽类抗菌药物万古霉素对革兰阳性菌有强大杀菌作用，是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的首选治疗药物。万古霉素具有治疗窗窄、个体差异大的特点，其临床疗效、不良反应与血药浓度密切相关，静脉给药后，80%～90%在给药后24 h经尿排泄。新生儿特别是早产儿肾脏发育不成熟，肾脏清除功能随生长发育变化。因此，尽管万古霉素在儿科应用广泛，但对于早产儿和足月新生儿的最佳剂量治疗方案尚未达成共识[2]。我院临床药师在新生儿重症监护室与临床医师共同参与万古霉素初始给药方案的制订，并结合临床疗效和血药浓度进行调整，以确保临床用药安全。

　　

　　1 资料和方法

　　

　　1.1 一般资料

　　

　　收集我院2018年4月至2019年12月临床药师参与重症监护病房新生患儿万古霉素治疗的病例75例，收集患儿相关临床信息：胎龄、出生体质量、初始用药日龄、临床诊断、万古霉素剂量、用药频率、血药浓度检测时间和结果、病原学送检情况、临床转归、用药前后肝肾功能等。75例患儿均静脉使用万古霉素抗感染治疗>3 d。

　　

　　1.2 临床药师参与给药方案制订

　　

　　临床药师查阅文献[3-5],与临床医师共同讨论初始给药方案，根据纠正胎龄(胎龄+日龄),确定给药间隔：纠正胎龄<30周，出生2周内每18 h给药1次，2周后每12 h给药1次；纠正胎龄30～36周，出生2周内每12 h给药1次，2周后每8 h给药1次；纠正胎龄37～44周，出生1周内每12 h给药1次，1周后每8 h给药一次；纠正胎龄≥45周，每6 h给药一次。起始剂量常规推荐每次10 mg/kg, 重症感染每次15 mg/kg, 使用微量输液泵 1 h 持续泵入[5]。75例患儿均静脉滴注(微量输液泵)万古霉素(美国礼来公司，国药准字号H20140174),每次结束后常规给予注射用水1 mL冲管。

　　

　　1.3 血药浓度监测

　　

　　万古霉素血药浓度采用化学发光微粒子免疫检测法(CMIA)测定，使用Architect I1000系统(雅培),万古霉素测定试剂盒、质控盒与标准曲线盒，定量范围3.0～100.0 μg/mL[6]。药师建议谷浓度监测时间为第4剂给药前30 min, 峰浓度监测时间为第4剂给药后1 h, 在给药对侧采集静脉血，血样及时送我院药学部血药浓度监测实验室。依据《万古霉素个体化给药临床药师指引》,常规推荐新生儿的目标谷浓度为5～10 μg/mL,亦可根据临床症状与病原学培养结果，采用较高的目标谷浓度10～15 μg/mL。一般不监测峰浓度，当考虑存在细菌性脑膜炎时，目标峰浓度30～40 μg/mL[3,5]。患儿万古霉素血药浓度达标后，维持治疗期间每周监测1次谷浓度。

　　

　　1.4 临床转归

　　

　　临床转归分为治愈/好转、换药、转院/放弃治疗。其中，治愈/好转为临床治疗有效；换药包括万古霉素疗效不佳而更换抗菌药物、经验性治疗后换用其他抗菌药物；转院/放弃治疗指患儿住院期间因病情变化，需转院外科治疗或监护人放弃治疗。

　　

　　1.5 不良反应监测

　　

　　在万古霉素治疗过程中，临床药师针对可能发生的不良反应(包括肝肾功能损害及红人综合征)予以监测。提醒医师用药前、用药期间及用药后检查患儿肝肾功能，提醒护师输液期间加强巡护。一旦患儿出现皮肤潮红、心动过速、血压下降等现象，及时汇报。

　　

　　1.6 统计学方法

　　

　　应用SPSS 19.0软件，计量资料以x¯±s表示，采用 t检验，计数资料采用频数或率表示，P<0.05为差异有统计学意义。

　　

　　2 结果

　　

　　2.1 患儿的基本信息

　　

　　75例患儿中，64例(85.33%)为早产儿(胎龄<37周),疾病分布以败血症最多(55例，73.33%),见表1。

　　

　　表1 患儿的基本信息

　　

　　2.2 患儿病原学检查情况

　　

　　75例患儿用药前均进行了病原学检查，送检率为100%,标本有痰液、血液、脑脊液、腹水、导管，结果阳性检出率为52.00%(39/75)。培养检出革兰阳性菌株31例，其中金黄色葡萄球菌8例，凝固酶阴性葡萄球菌18例，无乳链球菌4例，粪肠球菌1例，均对万古霉素敏感，未发现耐万古霉素肠球菌。见表2。

　　

　　表2 患儿病原学检查结果

　　

　　2.3 血药浓度监测结果及用药方案调整

　　

　　75例患儿共进行127次血药浓度监测，68.50%(87/127)检测时间符合推荐，31.50%(40/127)晚于推荐。首次万古霉素治疗方案医师对药师的采纳度为72.00%(54/75)。75例患儿均监测了万古霉素谷浓度，其中32例同时监测了峰浓度，首次谷浓度在5～15 μg/mL的有74.67%(56/75),峰浓度在25～40 μg/mL的有62.50%(20/32)。依据谷浓度制定万古霉素剂量调整原则(见表3)[5],对36例万古霉素谷浓度不达标患儿进行给药方案调整并复测谷浓度，其中16例同时监测了峰浓度，谷浓度在5～15 μg/mL的有77.78%(28/36),峰浓度在25～40 μg/mL的有81.25%(13/16)。见表4。

　　

　　表3 万古霉素剂量调整原则

　　

　　表4 患儿万古霉素血药浓度监测结果

　　

　　2.4 联合用药及临床转归

　　

　　39例病原学检查阳性患儿中，8例为革兰阴性菌，即依据药敏结果更换抗菌药物治疗；1例明确为无乳链球菌更换为青霉素治疗；3例因并发症放弃或转院治疗；余27例均取得良好疗效(治愈/好转)。36例病原学培养阴性，采用经验性抗感染治疗，其中2例血清学检查明确巨细胞病毒感染，停用抗菌药物，使用更昔洛韦抗病毒治疗；8例疗效不佳；26例治疗有效(治愈/好转)。临床治疗总有效率为70.67%(53/75)。见表5。

　　

　　表5 患儿联合用药及万古霉素治疗临床转归 例

　　

　　2.5 不良反应

　　

　　75例患儿均未发生红人综合征。71例患儿在用药前和停药后检查肝肾功能，均未出现肾功能损伤。1例出现肝功能损伤：用药前天冬氨酸氨基转移酶(AST)78 U/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)15 U/L;连续使用万古霉素18 d后复查AST 226 U/L,ALT 418 U/L;停用万古霉素，给予复方甘草酸苷保肝治疗，5 d后复查恢复正常。

　　

　　3 讨论

　　

　　万古霉素达到有效血药浓度是发挥抗菌作用的关键。然而，万古霉素治疗窗窄，血药浓度过低会影响疗效并诱导耐药，过高则会增加不良反应发生[7]。临床医师对新生儿特别是早产儿启动万古霉素治疗，目的是在短时间内达到有效血药浓度，并在整个治疗过程中维持，且低于毒性浓度[8]。万古霉素给药后广泛分布于人体组织，蛋白结合率为10%～50%,单剂量给药后24 h内80%～90%以原形经肾脏排出。胎儿肾脏发育在胎龄35周才能完成，每侧肾脏形成约100万个肾单位，出生后不再形成新的肾单位，但内部结构仍继续生长发育，经过一段时间才达到结构和功能上的成熟[9]。此外，影响万古霉素代谢的因素还包括体质量、胎龄、年龄、足月小样儿状态、纠正胎龄、非甾体类抗炎药使用、血管活性药物使用等[3]。因此，万古霉素药动学的个体间和个体内差异都较大，剂量与谷浓度之间并没有较好的线性关系[10]。我院新生儿重症监护病房的患儿多为早产儿，大多数患儿用药时纠正胎龄<37周，临床药师参与这些患儿个体化用药方案的制定非常必要。

　　

　　动物感染模型及临床药物代谢动力学/药物效应动力学(PK/PD)研究[11]结果显示，预测万古霉素临床和细菌学疗效的PK/PD参数为曲线下面积/最低抑菌浓度(AUC/MIC),当AUC/MIC≥400时，细菌清除、临床症状好转快。新生儿万古霉素药动学研究[12-13]显示，对凝固酶阴性葡萄球菌谷浓度5～10 μg/mL,而对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌谷浓度维持在7～11 μg/mL,即可维持新生儿AUC/MIC≥400。因万古霉素组织渗透性差，当考虑肺炎、脑膜炎时，可通过提高谷浓度改善渗透率。临床药师与医师讨论后确定我院早产儿经验性万古霉素治疗方案：对需万古霉素治疗的患儿，选择以能更好反映发育成熟度的纠正胎龄确定给药间隔，同时结合患儿病情和合并用药情况，推荐常规起始剂量10 mg/kg, 目标谷浓度5～10 μg/mL;对重症肺炎、细菌性脑膜炎等重症感染患儿使用较高的起始剂量15 mg/kg, 目标谷浓度 10～15 μg/mL。所有患儿实行血药浓度监测，并依据血药浓度，结合病情和药敏结果，进一步调整给药剂量，实现个体化给药。经验性确定万古霉素初始治疗方案，74.67%患儿首次血药浓度在5～15 μg/mL范围内；对万古霉素血药浓度不达标的患儿，经调整剂量后复查，89.33%患儿血药浓度达目标范围。万古霉素治疗取得较好的治疗效果，治疗总有效率为70.67%(53/75)。

　　

　　万古霉素用药期间易出现肾功能损害、红人综合征和耳毒性等不良反应。临床药师在患儿用药过程进行药学监护，包括审核医嘱并提醒医师“万古霉素不与有肾功能损伤的药物联用，监测用药前后患儿肾功能变化”。本研究75例患儿，均未发生肾功能损伤。本研究病例多数为早产儿，出生后肾脏内部结构仍继续生长发育，而且早产儿救治中会出现大量输液及营养不良现象，导致血肌酐等指标普遍偏低，可能影响对万古霉素肾毒性的判断。因此，万古霉素对新生儿特别是早产儿肾功能的影响仍需进一步研究[14]。红人综合征的发生主要与输注速度过快有关，药师在用药前与护师充分沟通，我院监护室患儿使用万古霉素均以微泵泵入，每次输注时间为1 h, 均未发生红人综合征。随着万古霉素药物纯度的提高和用药的合理化，万古霉素耳毒性已经很少发生，且目前研究认为万古霉素的耳毒性很少与单一用药治疗有关，亦与万古霉素浓度无关，故对万古霉素单药治疗不再推荐监测耳毒性[15]。本研究75例患儿均未联用其他具有耳毒性的药物，故未行耳毒性监测。

　　

　　1例患儿用药后出现肝功能损害。鲜有文献报道万古霉素可致肝功能损害。该患儿为极早产儿，使用万古霉素18 d后出现ALT升高。该患儿在院期间发生坏死性小肠结肠炎，禁食时间长，肠内营养建立缓慢，静脉营养脂肪乳使用时间长达20 d。目前研究认为早产儿肝脏发育不成熟，脂肪乳中含大豆脂肪乳，过量的ω-6脂肪酸具有促炎性效应，同时大豆脂肪乳还含有植物固醇，它们会减少胆汁分泌，并可能促进肝损伤。因此，该患儿肝功能异常不排除与脂肪乳使用有关[16]。

　　

　　本研究中仅68.50%血药浓度检测时间符合推荐，分析与我院临床药学血药浓度监测室工作时间安排有关。采样或监测时间延迟，可能导致不能及时调整用药方案。希望可以优化排班，更好地与临床医师配合，提供更优质的药学服务。目前临床药师参与新生患儿万古霉素初始治疗方案的建议主要基于文献研究，这种方法虽简便但不够精准，希望今后可以基于新生儿特别是早产儿的群体PK模型和方法个体化计算给药剂量，以提高目标浓度达标率和细菌清除率，确保患儿用药安全有效。

　　

　　万古霉素治疗革兰阳性菌引起的新生儿重症感染疗效确切，安全性较好。根据新生儿特别是早产儿特殊的PK特征，初始经验性给药，再结合血药浓度检测及时调整给药方案，能较好地达到临床治疗效果。临床药师与医师密切配合，参与新生儿个体化给药方案的制定并实施药学监护，为新生儿安全有效用药保驾护航。

　　

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