Siglecs家族分子在肿瘤中的表达与意义

摘    要：

 

唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(Sialic-acid-binding immunoglobulin-like lectins,Siglecs)是一类唾液酸结合受体，在多种免疫细胞表面表达，具有复杂多样的免疫调节功能。Siglecs在肿瘤微环境（Tumor microenvironment ,TME）中发挥着不同的免疫及非免疫调节作用，介导炎症反应，促进肿瘤细胞发生免疫逃逸，调控肿瘤的生长、侵袭转移等生物学行为，加速肿瘤进展，影响患者预后与转归。因此，靶向Siglecs家族分子成为目前肿瘤研究的热点，并有可能成为继PD-1之后的肿瘤治疗的免疫治疗的明星分子,本文就Siglecs家族中影响肿瘤进展的分子类型、在肿瘤微环境中的作用机制及其作为治疗靶点的研究进展作一综述。

 

关键词: Siglecs; 肿瘤微环境,免疫调节;

 

Expression and significance of Siglecs family molecules in tumors

 

Abstract：

Sialic-acid-binding immunoglobulin-like lectins (Siglecs) are a family of sialic acid-binding receptors that are expressed on the surface of a variety of immune cells and have complex and diverse immunomodulatory functions. Siglecs play different immune and non-immune regulatory roles in the tumor microenvironment (TME), and participate in tumor progression through various mechanisms such as regulating tumor growth and metastasis, mediating inflammatory response, promoting immune escape of tumor, and affecting the prognosis and outcome of patients. Therefore, targeting siglecs family molecules has aroused broad interest in current oncology research and may become a target therapeutic molecule after PD-1. This paper reviews the molecular types of siglecs family that affect tumor progression, their mechanisms of action in tumor microenvironment and their research progress as therapeutic targets.

 

Keyword：

Siglecs; Tumor microenvironment; Immunomodulatory;

 

　　 Siglecs家族分子可在人巨噬细胞、T细胞、B细胞、树突状细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK细胞）等多种免疫细胞上特异性地表达，该家族分子参与免疫细胞活化、增殖及凋亡等多个重要的生理过程[1]。Siglecs可通过识别肿瘤细胞表面的单糖唾液酸（Sialic acid, Sia）介导细胞之间或病原体与细胞之间的相互作用，在免疫反应中发挥重要的调控作用，但由于肿瘤生长和增殖过程中细胞表面抗原Sia容易发生糖基化，Siglecs与其结合后可传递抑制信号并调控免疫反应，进而影响肿瘤免疫微环境的形成，促进肿瘤细胞发生免疫逃逸。此外，Sia-Siglec结合后还可参与抗原提呈细胞对抗原的捕获和提呈，影响抗原提呈细胞的功能；同时TME也促进肿瘤细胞的Sia异常分泌，进而刺激浸润免疫细胞的Siglecs表达上调。Siglecs可通过诱导M2型巨噬细胞极化、改变T细胞分化方向和抑制NK细胞杀伤活性来促进肿瘤免疫逃逸。因此，肿瘤中Sia-Siglec轴的失调有助于传递免疫抑制信号，促进影响肿瘤免疫负性微环境的形成，协助肿瘤细胞免疫逃逸[2]。此外，部分Siglecs分子还可传递激活信号，促进抗肿瘤免疫反应，增强宿主的抗肿瘤功能。近年来，越来越多的靶向Siglecs和其配体的治疗药物已被相继开发并用于临床实验，有可能将成为肿瘤免疫治疗的新的方向，本文就此作一综述。

 

1 Siglecs的结构与分类

Siglecs是一类Ⅰ型免疫球蛋白样跨膜蛋白，由一个胞外结构域、跨膜结构域和一个胞内结构域组成，胞内部分为含有赖氨酸的短尾，胞外结构域由一个与N端结合的Ig 结构域和不定数量的C2 型结构域组成[3]。

 

根据Siglecs携带的基序，可将其分为抑制性与激活性两种类型[4]。抑制性Siglecs分子包括Siglec-3、Siglec-5、Siglec-7、Siglec-9和Siglec-10，其胞内区域携带ITIM(Immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif)和ITIM样基序，并通过招募酪氨酸磷酸酶（SH2 domain-containing protein tyrosine phosphatase, SHP）如SHP-1和SHP-2，使其去磷酸化，传导抑制性信号[5,6]。有些Siglecs家族分子不含有ITIM和ITIM样基序，在跨膜区域携带一个带正电荷的残基，可与携带(Immunoreceptor tyrosine-based activation motif , ITAM)的DAP12相互作用，从而产生激活胞内的信号，包括小鼠Siglec-H及人类Siglec-4、Siglec-14、15、16[5,7]。

 

不同种类脊椎动物(如鱼类、两栖动物、鸟类、爬行动物和哺乳动物)体内均可检出Siglecs分子表达，根据序列保守程度，Siglecs家族又可分为经典的保守型Siglecs分子和CD33相关Siglecs分子。保守型Siglecs分子在4亿多年前就存在于古脊椎动物中[8]，包括siglec-1 (CD169)、siglec-2 (CD22)、siglec-4和siglec-15，而CD33相关的Siglecs分子由于基因中外显子丢失和基因转换等遗传突变，形成了哺乳动物物种间的分子差异。因此对人和小鼠CD33相关的Siglecs分子使用不同的编号系统，人类CD33相关Siglecs包括siglec-3 (CD33)、siglec-5至siglec-12、siglec-14和siglec-16。小鼠表达的CD33相关的Siglecs分子较少，包括 Siglec-3，Siglec-E、Siglec-F、Siglec-G 以及 Siglec-H，其中，Siglec-E与Siglec-9同源，Siglec-G与Siglec-10同源，常用来代替其同源物研究其功能[5]。

 

2 Siglecs在肿瘤组织中的表达

肿瘤细胞与其所处的肿瘤微环境（Tumor microenvironment ,TME）是一个功能整体，相互影响，共同进化[9]。TME主要由肿瘤细胞，各种免疫细胞，肿瘤相关的成纤维细胞，以及附近的间质细胞以及各种细胞因子、趋化因子构成[10]。其中，肿瘤浸润免疫细胞作为TME的主要组成部分，能够参与抗肿瘤免疫反应，影响TME免疫稳态，调控肿瘤生长、转移，促进肿瘤发展[11]。Siglecs家族中有很多分子表达在不同肿瘤细胞表面或者TME中免疫细胞表面，参与TME的形成与调节[12]。Siglecs在不同的肿瘤免疫细胞类型上显示出不同的表达模式，例如，Siglec-1通常在单核/巨噬细胞表面表达，Siglec-9主要表达在肿瘤相关中性粒细胞、单核细胞和NK细胞表面表达；Siglec-7和Siglec-9的氨基酸序列相似性高达98%，并主要在NK细胞表达；TME中Siglec-10主要在B细胞、肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associated macrophages, TAMs）表达，Siglec-15也主要在TAMs上表达[2]。

 

Siglecs家族成员在多种肿瘤中都具有异常表达的现象，如Siglec-1分子在恶性黑色素瘤[13]、结直肠癌[14]、子宫内膜癌[15]、前列腺癌[16]、乳腺癌[17]等多种肿瘤的淋巴结巨噬细胞上呈现高表达。Siglec-3分子在表达急性髓系白血病（Acute myelocytic leukemia，AML）细胞表面，而在正常造血干细胞不表达，因此Siglec-3可以作为AML治疗的靶点[18]。在其它髓系细胞疾病如骨髓增生异常综合征的异常细胞表面[19]，急性淋巴细胞白血病(ALL)的B细胞和T细胞亚群中[20]，也可检出Siglec-3的表达。

 

研究发现，非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌、黑色素瘤患者肿瘤浸润的CD8+T细胞表面均高表达Siglec-9分子，Siglec-9与其配体相互作用后可抑制CD8+T细胞的细胞毒性和细胞因子的产生[21,22]。在NSCLC患者中，Siglec-9阳性T细胞分泌细胞因子和趋化因子的能力显著降低，导致患者生存率下降，阻断Sia-Siglec-9相互作用可增强TIL活性，成为治疗NSCLC的靶点。此外，Siglec-9的基因多态性也与肺癌和结直肠癌的发病风险呈正相关[21]。

 

Siglec-10、Siglec-15等在乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌等多种肿瘤中检测到表达，通过不同的方式在肿瘤微环境中发挥作用。Siglec-10是一种抑制性受体，在卵巢癌和乳腺癌患者TME中的TAMs表达，且其配体CD24在肿瘤细胞的表达也上调，通过与CD24相互作用参与免疫调节，抑制免疫反应，促进肿瘤进展[23]。Li 等[24]通过整合来自TCGA的肿瘤样本和来自GTEx数据库的正常样本鉴定了Siglec-15 mRNA的表达特征。Siglec-15 mRNA在大多数癌症类型中均上调，如乳腺癌、胆管癌、食管癌、胰腺腺癌、皮肤黑色素瘤、胃腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌等。进一步研究发现，TAMs相关的Siglec-15可通过产生转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)抑制CD8+T细胞反应，促进免疫抑制性TME形成，从而促进肿瘤免疫逃逸[25]。此外，最近的研究显示Siglec-15通过抑制DUSP1介导的对MAPK途径的抑制来促进骨肉瘤（OS）细胞的恶性进展，Siglec-15的高表达与OS的肺转移有关，并可以预测OS患者的不良预后，这表明Siglec-15可能是OS治疗的一个新靶点[26]。总之，越来越多的证据表明Siglecs在肿瘤组织中广泛存在，多数通过负向调节免疫反应促进形成免疫抑制微环境和肿瘤免疫逃逸。因此，鉴于不同Siglecs分子表达谱及作用机制的不同，深入研究Siglecs在不同细胞类型上表达的不同功能，阐明Siglecs在各种肿瘤类型中的调节机制，将为更好地开发Siglecs家族分子为靶点进行肿瘤免疫治疗提供实验依据。

 

3 Siglecs家族分子在肿瘤中的作用

3.1 Siglecs非免疫调控作用

3.1.1 Siglecs诱导细胞凋亡

CD33相关Siglecs的一个重要功能是通过抑制增殖或诱导凋亡来调节细胞的生长和生存[5]，Siglec-3在99%的急性髓系白血病（Acute myelocytic leukemia，AML）中的髓系细胞和一些淋巴亚群（包括NK细胞）上表达。Chiara Vitale等[27]用抗Siglec-3 mAb处理AML细胞，发现细胞凋亡的早期标志物Annexin V表达增加，与DNA结合使双螺旋断裂，诱导AML细胞的凋亡，因此，Siglec-3可被用作AML的诊断标志物和治疗靶点。体外研究表明，Siglec-3还能抑制IL-1β、TNF-α和IL-8等促炎细胞因子的分泌，进而影响细胞增殖[28]。一些靶向Siglec-3的抗体如gemtuzumab ozogamicin已被临床批准，进入1期临床试验中并进行评估，但其存在一定的临床毒性，目前临床正在着力减缓其毒性反应并致力于与其他形式的免疫治疗的结合以增强其疗效[29]。

 

Siglec-10在B细胞激活中起着重要的免疫调节作用，Siglec-10及其同源物Siglec-G分别在人和小鼠B细胞中表达[30]。Yin等人研究发现Siglec-G可抑制B1细胞的增殖和钙信号转导，并抑制转录因子NFATc1和NF-kB的活性，与CD24结合后，激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)相关通路，诱导B细胞的凋亡，发挥免疫抑制作用[31]，Siglec-10可通过此通路促进肿瘤细胞的免疫逃逸。缺失Siglec-G表达易引起B细胞淋巴增生性疾病的发生，如B细胞淋巴瘤/白血病[32]。Siglec-10/G是B细胞上重要的抑制性受体，Siglec-G的抑制功能主要限于B-1细胞，影响肿瘤的发展，有可能成为治疗白血病的下一代药物。

 

3.1.2 Siglecs促进肿瘤新生血管生成

Siglec-9作为抑制性受体，在粒细胞、巨噬细胞、NK细胞和T细胞上表达。Siglec-9可与人类结肠癌、胰腺癌和乳腺癌等肿瘤细胞表面的MUC1粘蛋白的结合[33,34]，分泌纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）等肿瘤相关因子[35]，促进肿瘤侵袭、转移及新生血管的生成。此外，Siglec-9与MUC1的相互作用还可募集细胞周期相关蛋白β-catenin并与之相互作用，使Siglec-9阳性树突状细胞表面共刺激分子、抗原提呈分子和成熟表型发生标记丢失，导致其无法作为抗原提呈细胞发挥功能，从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸[36]。Siglec-9阳性 NK细胞高表达趋化因子受体 CXCR1和 CX3CR1，促使IL-8的趋化倾向更为显著[37]，而IL-8对肿瘤的增殖、侵袭以及新生血管的形成具有显著促进作用。

 

3.2 Siglecs免疫调控作用

3.2.1 Siglecs介导抗原提呈作用

Siglec-1主要在巨噬细胞表面表达，在巨噬细胞抗原提呈中具有重要作用[38]，表达 Siglec-1的巨噬细胞可将死亡的肿瘤细胞抗原交叉呈递给CD8+ T 细胞，从而活化细胞毒性T细胞，促进抗肿瘤免疫反应。然而阻断Siglec-1会抑制小鼠中CD8+T细胞的活性，影响免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤清除。Ding等[39]研究显示，Siglec-G缺陷小鼠通过增加树突状细胞（DCs）表面的MHC-Ⅰ类肽复合物的形成来增强DCs交叉呈递，从而增强细胞毒性T淋巴细胞反应，有利于抑制于黑色素瘤的生长。但是，人类Siglec-1阳性巨噬细胞是否能够交叉呈递抗原并激活T细胞应答尚不清楚。

 

3.2.2 Siglecs抑制肿瘤相关T细胞增殖活化

研究发现乳腺癌中Siglec-1阳性巨噬细胞与肿瘤浸润性CD8+ T细胞数量呈正相关，对新辅助化疗更好应答[17]。因此，这些研究提示Siglec-1阳性巨噬细胞可能是增强抗肿瘤免疫的理想靶点。

 

在黑色素瘤中，Quentin等[22]发现大多数肿瘤浸润CD8+T细胞表达Siglec-9，并且Siglec-9介导的信号通路优先与SHP-1相结合，抑制CD8+T细胞的TCR信号通路和细胞毒性等功能。在NSCLC患者中，Siglec-9在浸润性CD8+T细胞上的表达与生存率降低相关，且其多态性与发生癌症的风险有关，单价Fab片段的抗体可抑制Siglec-9与其配体的相互作用，增加T细胞活性[21]。

 

Siglec-10可抑制TCR介导的T细胞活化，研究表明，在T细胞表面表达的Siglec-10可抑制MHC Ⅰ类分子和T细胞受体相关激酶ZAP-70的磷酸化，通过ITIM基序抑制T细胞信号，从而抑制T细胞的活化[40,41]。此外，Siglec-10还可与CD24或CD52结合，抑制TCR相关激酶抑制T细胞激活，促进肿瘤细胞发生免疫逃逸[42]。

 

Chen等[43]的研究证明了一些肿瘤细胞表面可异位高表达Siglec-15，他们发现，在体外Siglec-15可抑制CD8+T细胞增殖和激活，并在Siglec15缺陷小鼠体内实验中得到证实。在小鼠黑色素瘤模型中，缺乏Siglec-15的肿瘤细胞可促进T细胞反应，减缓肿瘤生长，使小鼠总生存率增加。此外，Siglec-15还可通过诱导TGF-β促进调节性T细胞分化，从而抑制T细胞重塑免疫抑制肿瘤微环境[44]。在人肺癌组织中，Siglec-15和PD-L1的表达是相互排斥的。这些发现提示Siglec15可能在肿瘤微环境中发挥作用，有助于免疫抑制微环境的形成[45]。因此，Siglec-15则可能是PD-1/PD-L1通路外另一个免疫正常化的新靶点。对于PD-1/PD-L1抗体无反应的患者，靶向Siglec-15可能是一种有效的替代疗法。目前，虽然结束了Siglec-15单抗NC318治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和卵巢癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，但对头颈癌（HNSCC）及三阴性乳腺癌（TNBC）患者的临床试验继续进行，招募表达Siglec-15的患者并启动Ⅱ期临床，此外，还将进行Siglec15 抑制剂与其他免疫疗法联合治疗研究。

 

3.2.3 Siglecs抑制 NK细胞杀伤作用

Hernández-Caselles等人[46]证明Siglec-3通过Vav1信号通路，导致SHP-1分子去磷酸化，特异性拮抗DAP10偶联的特异性激活受体NKG2D或2B4介导的细胞毒性反应，在NK细胞的细胞毒性和NKG2D/ DAP10通路中都起相关的细胞内介质作用，进而抑制NK细胞的杀伤作用。因此，Siglec-3可作为NKG2D/DAP10通路的抑制性受体，在针对肿瘤和感染细胞的持续免疫应答中发挥作用，保护自身细胞，并避免自身免疫。

 

Siglec-7和Siglec-9参与抑制了NK细胞在体外介导杀伤肿瘤细胞的能力，Kawasaki等[47]研究发现，NK细胞上Siglec-7分子可与肾细胞癌(RCC)细胞表面表达的神经节苷脂DSGb5结合，导致NK细胞对RCC细胞的细胞毒性降低。此外，Siglec-7-还与肿瘤细胞上表达的神经节苷脂GD3相互作用，抑制NK细胞的杀伤活性[48]。因此，Siglec-7的信号传递是免疫检查点之一，可以作为靶点来增强NK细胞的抗肿瘤活性[6,49]。部分NK细胞也表达抑制性Siglec-9。Jandus 等[37]发现，黑色素瘤、白血病患者外周血NK细胞Siglec-9表达上调主要在CD56dimCD16+亚群，该亚群NK细胞表现出更低的细胞毒性，同时，肿瘤细胞上Siglec-9配体表达增加，降低了它们对NK细胞杀伤的敏感性，阻断Siglec-9信号后，NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用明显增强。目前已经发现唾液酸酶治疗后，乳腺、脑、结肠、肝脏或淋巴组织的Siglec-7高表达的肿瘤细胞对NK细胞杀伤的敏感性增加。唾液酸酶与靶向HER2抗体的体外融合增强了NK细胞对HER2+肿瘤细胞的杀伤作用。通过阻断Siglec-7和Siglec-9配体，可以增强NK细胞介导的杀伤作用[50]。目前正在开展该靶点的药物开发，尚处于早期研究阶段，但具有一定的治疗潜力。

 

3.2.4 Siglecs影响TAMs的功能

Siglec-1具有双重的生物学作用，在肝细胞癌体外研究中，Siglec-1阳性巨噬细胞可明显增强CD8+T细胞的增殖、细胞毒性和细胞因子的产生，并与更好的临床预后相关[51]。然而，在三阴性乳腺癌小鼠中，乳腺癌细胞可通过激活JAK2信号促进Siglec-1阳性巨噬细胞PD-L1表达，促进肿瘤的免疫逃逸。清除Siglec-1阳性巨噬细胞后，乳腺肿瘤和肺转移结节微环境中CD8+T细胞的浸润增强，抑制原位肿瘤生长和肺转移[52]。因此，需要进一步研究揭示Siglec-1+巨噬细胞在不同肿瘤微环境中的复杂作用和机制，及其参与调节的信号通路和关键细胞因子，以阐明巨噬细胞在不同肿瘤中的作用。

 

Siglec-9在癌症进展过程中具有双重功能，这取决于肿瘤生长的阶段及其微环境。小鼠体内实验证明，在肿瘤和新的转移灶形成过程中，缺乏Siglec-E可导致一过性短暂的免疫监视增强，然而，在肿瘤形成后，Siglec-E缺陷可使TAMs更易向促肿瘤的M2型巨噬细胞分化，从而促进肿瘤生长，清除巨噬细胞后则逆转了这种的作用，这可能是由于Siglec-E配体可以直接抑制促肿瘤的M2巨噬细胞的形成，并将它们重新编码成抗肿瘤表型[53]。Rodriguez等[54]的研究表明，胰腺导管腺癌患者的α-2,3唾液酸的表达增加并分泌到TME中，通过上调CD206、PD-L1和IL-10和IL-6等免疫抑制因子激活Siglec-9受体驱动单核细胞的极化和分化，产生免疫抑制的TAMs，从而促进肿瘤的进展和转移。

 

Siglec-10在卵巢癌和乳腺癌患者的TAMs上表达，可与肿瘤细胞表达的CD24特异性结合。使用单克隆抗体阻断CD24或Siglec-10，可增强巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的能力，减缓肿瘤生长。当CD24与Siglec-10结合时，Siglec-10招募并激活含有SH2结构域的蛋白，特别是SHP-1和SHP-2，触发信号级联，使ITIM区域磷酸化，从而阻断toll样受体(TLR)介导的炎症反应，激活一系列细胞内信号通路，负调控细胞内信号转导，抑制巨噬细胞的吞噬作用，促进肿瘤免疫逃逸[23]。CD24-Siglec-10作为一种天然免疫检查点，是介导抗肿瘤免疫的关键，可以更好地预测哪些患者可能对治疗产生反应，并为治疗提供了依据，目前已研发出针对其的药物，并有望用于临床治疗。

 

人Siglec-15在人类肿瘤细胞和/或肿瘤浸润的巨噬细胞/髓系细胞中表达上调，而在正常组织的巨噬细胞中表达水平低。Siglec-15由M-CSF诱导产生，能识别人类癌症中普遍表达的Sialyl-Tn(sTn)抗原。过表达sTn合酶的肺癌细胞与过表达Siglec-15的THP-1巨噬细胞样细胞共培养时，显示M-CSF诱导M2样巨噬细胞表达Siglec-15，而在M1样巨噬细胞上则不上调，并通过DAP12-Syk途径产生TGF-β，从而促进肿瘤转移[25]。除了sTn或相关抗原序列，Siglec-15与唾液酸化聚糖具有更高的亲和力，推测可能在siglec -15的信号功能中发挥重要作用[55]。

 

3.2.5 Siglecs抑制肿瘤相关中性粒细胞杀伤作用

Siglec-9阳性中性粒细胞可促进肿瘤免疫逃逸。结直肠癌的体外研究显示，Siglec-9可以诱导SHP-1募集并抑制中性粒细胞对肿瘤细胞的杀伤，使用抗体阻断后则抑制作用减弱[56]。小鼠体内实验中，Siglec-E缺陷小鼠的中性粒细胞对肿瘤细胞的杀伤力增加，对自体肿瘤的免疫监视增强[53]。

 

4 小结

Siglecs家族的作用目前仍在探索，除在肿瘤中促进免疫逃逸外，还在骨质疏松、感染性疾病、过敏反应中发挥作用，即Siglecs与其配体相互作用可能有不同的功能结果，这取决于抑制或激活Siglecs家族成员、它们所表达的免疫细胞亚群、肿瘤类型、物种以及TME中其他激活或抑制信号提供的背景。目前已逐步开展针对 Siglecs家族的肿瘤靶向免疫治疗，如一些特异性抗体和人工合成的糖链类似物，由于TME中的因子可以调节癌细胞中唾液酸聚糖的表达以及免疫细胞亚群上Siglecs的表达，因此，免疫治疗使用Siglecs阻断之前，必须进一步研究Siglecs基于其在多种细胞类型上的表达的不同功能，以及其促进肿瘤免疫逃逸的机制，以减少肿瘤药物不良反应; 还可与其他方式联合治疗，使其发挥协同作用，更大强度地杀死肿瘤细胞，更加有效地治疗肿瘤。

 

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