抗抑郁剂药物遗传学研究进展

　　抑郁症是最常见的精神疾病，以情绪低落,兴趣下降及快感缺失为主要症状，并伴有认知、行为、生物学紊乱和躯体症状。其年发病率为6%~7%,WHO估计全球患者高达3.4亿,并预测2020年抑郁症将成为全球疾病总负担第2的疾病，是严重的公共卫生和社会问题，并制约经济的发展。目前抑郁症的治疗方法主要包括药物治疗、物理治疗、心理治疗和联合治疗。抗抑郁剂由于具有较高的耐受性和安全性，目前已成为抑郁症治疗的主导方法。然而在临床实践中却发现，抗抑郁剂临床起效需2~3周，而充分显效需4~6周，即便如此,仍然有35%~45%的患者不能完全恢复，同时，有12%~15%的患者因不能耐受药物的不良反应而中断治疗，以上这些因素给抑郁症的治疗带来很多不确定性。生物医学领域主流观点是，抑郁症治疗效应个体化差异最重要的因素是个体可能存在不同的遗传学背景。近20年来,遗传学理论和研究手段的不断进步给精神疾病的病因和治疗机制研究带来了新的思路和方法，抗抑郁剂药物遗传学研究也取得不断进展。候选基因与药物疗效的关联分析是药物遗传学前期研究的主要策略，包括药代动力学和药效动力学相关基因。药代动力学是指药物在体内吸收、分布、代谢及清除的过程，而药效动力学是指药物在体内产生作用的机制。本文主要就药物代谢相关基因多态性在抗抑郁剂疗效和不良反应发生中的作用展开综述。

　　1细胞色素氧化酶450(CYP450)

　　在机体中，大量酶参与了药物代谢,其中最关键的是CYP450。为了适应千变万化的环境,人类在进化过程中不断通过基因突变来改造药物代谢酶类基因，以产生相应的代谢酶对付复杂的外来化合物，同时，这种突变可通过遗传传递给后代，由此产生了药物代谢酶基因的多态性，这种多态性可使参与药物代谢的酶活性发生很大改变。通常将酶活性表型分为：慢代谢型(poormetabolizer,PM)、中间代谢型（intermediatemetabolizer,IM)、快代谢型（extensivemetabolizer，EM)、超快代谢型（ultrarapidmetabolizer,UM)4类。另外,CYP450中的部分亚型能够被其它药物、食物等诱导或抑制，导致酶活性的改变，进而通过药物-药物相互作用，导致治疗失败或不良反应发生。在临床实践中，几乎所有抗抑郁剂均经CYP450代谢，主要是CYP2D6、CYP2C19亚型，也是目前研究的热点。

　　1.1CYP2D6

　　CYP2D6基因定位于22q13.1,由9个外显子和8个内含子构成,长度约7kb,由497个氨基酸组成1。CYP2D6尽管只占肝脏组织P450系统的2%,却占P450系统所代谢药物总量的25%2,其参与了抗抑郁剂、心血管药物等多种重要药物的代谢。目前，已发现CYP2D6存在100多种遗传变异,其中有许多突变导致酶活性缺失或下降。然而这种酶活性的改变存在明显种族差异性，在白种人中PM占7%~10%,然而亚种人中却只有1%~2%H;另外,基因型的分布也存在明显的种族差异，例如，CYP2D6*17主要表现为酶活性降低，其主要见于黑种人，而CYP2D6*10同样表现酶活性下降，却主要见于东南亚人群。

　　有研究发现CYP2D6基因型影响米氮平、帕罗西汀、文拉法辛、舍曲林的血药浓度，抗抑郁剂及其代谢产物在PM患者或服用CYP2D6抑制剂的患者中血药浓度更高，此外，很多研究65-7发现,CYP2D6的表型和抗抑郁药剂血药浓度存在相关性,Mihara等08不但发现CYP2D6Ch/wt基因型可影响抗抑郁剂血药浓度，并和抗抑郁剂疗效相关。由于CYP2D6基因和三环类抗抑郁剂的血药浓度存在明显相关，主流观点认为测定CYP2D6基因型对预测三环类抗抑郁剂的不良反应是有益的;但对第2代抗抑郁剂来说，目前尚没有明确的剂量效应关系和中毒剂量的报道。GrasmaderCYP2D6基因尽管能显著影响第2代抗抑郁剂的血药浓度，但不能预测抗抑郁剂的治疗效应；Shams等011同样发现CYP2D6基因与新型抗抑郁剂的疗效和不良反应没有相关性;此外,一项大型STAR*D研究012也报道了CYP2D6和抗抑郁剂治疗反应和耐受性没有相关性。尽管根据CYP2D6基因型来调整药物剂量的方案已经提出M,但仍需前瞻性、随机、双盲的大型试验验证该结论。

　　2C19

　　CYP2C19基因位于10q24.1~q24.3,包含9个外显子和8个内含子，其长约55kb。在过去的几十年里，已发现了多种CYP2C19等位基因变异，CYP2C19在种族间的分布存在很大差异，白种人中PM的发生率为3%~6%,在非洲人和阿拉伯人中仅为2%~4%,然而，在亚洲人中却高达13%~23%014。CYP2C19参与了多种抗抑郁剂的代谢M,很多研究证实了携带CYP2C19的PMs患者血药浓度更高E6-17],Yin等018发现CYP2C19基因多态性能影响西酞普兰抗抑郁疗效和不良反应,Mrazek等19]同样发现CYP2C19基因多态性和西酞普兰的缓解率及耐受性有关联；Steimer等020发现，联合CYP2D6和CYP2C19的基因型能够部分预测阿米替林的不良反应。然而，也有很多研究得到阴性结果，Serretti等021发现CYP2C19和抗抑郁剂的有效率和缓解率无明显相关性，STAR*D研究M中同样没有发现CYP2C19与西酞普兰的治疗反应或耐受性相关，仍需要更大样本研究进一步证实CYP2C19与抗抑郁剂的效应关系。

　　2P糖蛋白（P^lycoprotein,P^p)

　　P~gp是ATP结合盒（ATP-bindingcassette)转运载体蛋白的家族成员之一，它主要由7q2上的ABCB1基因多约耐约基因1(MDR-1)编码，主要功能是在水解消耗ATP的情况下，逆浓度梯度转运药物或内源性物质，使得细胞内的浓度下降022。P-gp底物种类繁多，很多精神药物也是其底物的一部分。在抗抑郁剂方面，主要包括阿米替林、去甲替林、西酞普兰、文法拉辛、舍曲林等23-24。很多科学研究25-26均发现阿米替林、去甲替林等抗抑郁剂在脑内的浓度受其活性的调节。

　　众多研究探讨了ABCB1基因的多态性与药物代谢的相关性,主要集中在C3435T、C1236和G2677T,前两者为同义突变，后者为非同义突变，它们将导致ABCB1基因功能活性发生改变，尤其是后者，也改变了P~gp的特异性,从而导致其底物的浓度发生改变029。同时，众多的研究探讨了ABCB1基因与抗抑郁剂疗效和不良反应的关系，Kato等030和Nikisch等031发现rs2032582与抗抑郁剂的疗效有关；Lin等032不但发现rs1922242及rs1202184与抑郁症的严重程度相关，也发现rs1882478-rs2235048-rs2235047-rs1045642-rs6949448单倍型（T-T-T-C-C)(具体基因型）与抗抑郁剂治疗抑郁症的缓解率显著相关。Gex-Fabry等033发现61A>G与抗抑郁剂帕罗西汀的血药浓度无关，但和其抗抑郁疗效相关。一项来自MunichAntidepressantResponseSignature(MARS)的综合性研究034中，招募了443个抑郁症患者,调查了74个常见单核音酸多态性（singlenucleotidepolymorphism,SNP),发现了它们仅仅能预测其底物（西酞普兰、阿米替林、帕罗西汀和文法拉辛）的抗抑郁治疗反应，与非其底物药物如米氮平等缺乏相关性。该结果同样在Sarginson等35的研究中得到了部分验证。Roberts等报道了rs1045642和去甲替林所导致的体位性低血压相关。然而,在众多的关于ABCB1基因的研究中也得到了很多阴性结果,均提示未发现ABCB1基因多态性与抗抑郁剂的疗效或耐受性相关，来自大样本的STAR*D研究012在治疗反应和耐受性方面也得出阴性的结果。

　　3总结

　　目前公认的观点为抑郁症是环境及遗传相互作用的一种复杂性疾病，探讨抑郁症的治疗主要围绕5-H7T、BDNF、NET等基因多态性展开，但尚没有一种生物学标记能为预测其疗效或不良反应提供可靠的依据。药代动力学相关基因的表达产物影响药物的代谢、分布，从而影响药物的疗效和不良反应。因此，临床上可以对每_位抑郁症患者检测相关基因多态性，根据其‘‘基因身份证”分门别类,选择最佳的药物及剂量，提供个体化的最优方案，这将为抑郁症患者和社会减轻负担，也为药物的研发提供新的策略。但是目前的研究尚未形成统_的结论些大型、多中心研究均未得出阳性结果，这可能和样本量大小、种族、生活习惯、饮食习惯、药物的选择、基因多态性的测定方法、诊断标准、统计方法、量表选择等多种因素密切相关;另外也和患者的机体状况密切相关，在抑郁症患者中，并患其他系统疾病（冠心病、焦虑、睡眠障碍、脑卒中等）的风险明显升高，服用相关治疗或预防药物，会导致药物代谢酶的活性发生改变（诱导或抑制作用），进而影响抗抑郁剂发挥治疗作用，甚至带来严重的不良反应。也有人认为影响抗抑郁疗效的并不是药代动力学相关的基因，而是药效动力学相关基因。目前的观点支持抑郁症的发病不仅仅是单基因控制的，而是多个基因联合环境共同作用的结果，仅仅从一个方面考虑显然是以偏概全。

　　随着高通量基因分型技术的发展、效能更高的统计学方法的进步以及同质性更高的抑郁症患者的筛选，在药代动力学领域必将取得新的突破；与此同时，伴随着其他领域的发展，例如功能和结构磁共振发现抑郁症患者大脑前扣带回的灰质体积改变与抑郁症的症状改善相关[40、难治性抑郁症患者前额部的定量脑电图整合值能够预测与抗抑郁剂文法拉辛的治疗反应[41等等，必将呈现出多层次、全方位、多靶点共同参与下的证据,为预测抑郁症的治疗提供更有力的帮助。