预防甲型肝炎的疫苗及其比较

　　目前应用的预防甲型肝炎（甲肝）的疫苗有两种：甲肝减毒活疫苗和甲肝灭活疫苗。该文评价了上述两种甲肝疫苗，并从下列四个方面进行了比较：疫苗的安全性，疫苗的免疫原性和免疫效果，疫苗保护的持久性和预防的价格效益比。结果指出两种甲肝疫苗各有不同的优点和缺点。为预防和控制甲肝流行为主，建立群体免疫屏障，甲肝减毒活疫苗有更多的优势。以下是整理的预防甲型肝炎医学论文，供大家参考学习。

　　甲型肝炎（甲肝，HepatitisA,HA)是由甲肝病毒(HepatitisAVirus，HAV)引起的急性传染病，世界各地都有发生。据世界卫生组织(WHO)估计，全球每年甲肝的发病数>140万例，相关健康费用每年约15亿~30亿美元123。甲肝主要在欠发达国家，特别是热带和亚热带地区发生。中国是甲肝高发区，1992年以前甲肝年发病数达百万例左右，不少地区年发病率>100/10万，青少年及儿童是主要的发病对象HAV主要通过粪-口途径传播，可通过人直接接触或通过被病毒污染的食物、饮水、饮料等传播:6。由于甲肝病人在潜伏期已有大量的HAV在粪便中排出，有较高的传染性['所以甲肝的爆发与流行通常在人口密集的群体发生，如幼儿园、学校、部队、厂矿等，并给预防工作带来一定的困难。

　　预防与控制甲肝除了改善环境和卫生条件、管理好传染源、提高人们卫生意识等综合措施外，主要的手段是加强主动免疫，通过预防接种甲肝疫苗来提高人群的免疫水平。

　　目前应用的甲肝疫苗有两种：甲肝减毒活疫苗和甲肝灭活疫苗。

　　1.甲肝疫苗的研究

　　早期对HAV的研究是发展疫苗的基础。甲肝减毒活疫苗和灭活疫苗对甲肝野病毒的分离、鉴定和细胞的适应性培养是发展疫苗的第一步。

　　HAV形态上与其它小核糖核酸（RNA)病毒相似，无包膜为直径27nm~32nm的球型颗粒，呈20面体立体对称。病毒衣壳由60个成份相同的蛋白亚单位组成，每一亚单位含4种多肽，即Vp1、Vp2、Vp3、Vp4。HAV为正单链RNA病毒，长约7.5kb。HAV感染细胞后，复制十分缓慢，一般不产生细胞病变，容易形成持续感染，不阻断宿主细胞的大分子合成。HAV抗原具有高度的构象中和位点附近。虽然HAV不同株间的核苷酸序列有较大的变异，但目前认为人源HAV的抗原结构非常保守，只有一个血清型，这对使用疫苗预防甲肝极为有利。

　　1.1甲型肝炎减毒活疫苗1988年毛江森领导的科研组最早取得了具有国际领先水平的科技成果H2减毒株，1992年起甲肝减毒活疫苗在国内推广应用。以后胡孟冬等又研究成功了L-A-1株。减毒株应具有良好的抗原性并无野毒株的病毒毒性。

　　甲肝减毒活疫苗是用遗传稳定，对人安全的疫苗株接种于人二倍体细胞后，用先进的工艺进行提取、纯化，最后溶于含多种氨基酸的盐平衡溶液中制成的。

　　甲肝减毒活疫苗的研究和开发主要在国内，它有两种剂型:液体剂型和冻干剂型。冻干甲肝减毒活疫苗提高了活疫苗的热稳定性，比液体剂型有更大的优越性。美国Merck公司曾经研究和开发过减毒活疫苗，最后由于疫苗株的过度减毒，抗原性的丢失过大而放弃。

　　1.2甲肝灭活疫苗1991年由Smith-Kline公司

　　在比利时研究成功，并在欧洲使用；1995年经过美国食品药品管理局（FDA)论证后进入国际市场。甲肝灭活疫苗首先通过对野毒株HAV在二倍体细胞一定代数的传代，使其细胞内繁殖能力增加，经过细胞内大量繁殖，提取纯化，福尔马林灭活，加Al(OH)佐剂吸附而成。2000年以后国内也有2个厂家成功地研发了甲肝灭活疫苗a24。

　　甲肝减毒活疫苗和灭活疫苗的研究步骤具有一定的相同点和不同点，从发展疫苗的技术角度来讲，活疫苗减毒株的选择更显复杂(表1)。

　　2.甲肝疫苗的生产与应用

　　甲肝疫苗有两种：甲肝减毒活疫苗和甲肝灭活疫苗。目前应用的疫苗，其研发的单位、疫苗株、细胞培养系及市场应用见表2、3。

　　不同研究和生产单位命名的不同的疫苗株是根据各国科学家在对HAV分离鉴定时的病例、时间、地点、命名趋向等因素而定，无生物学意义上的区别。HAV只有一个血清型，所以不同的疫苗株诱导的中和抗体具有相同的中和作用。

　　3.甲肝疫苗的比较

　　与评价任何一种疫苗一样，评价甲肝疫苗应从下列几个方面考虑:①疫苗的安全性，包括接种疫苗不良反应、疫苗株及灭活的安全性;②接种疫苗的有效性，包括免疫原性和免疫效果；③保护的持久性，包括血清抗体的持久性及长期流行病学效果;④价格-效益比，从卫生经济学的角度考虑(表4)。

　　4.免疫策略

　　甲肝疫苗的免疫策略应结合每个国家和地区的卫生经济状况、甲肝的发病率和流行模式等因素而定。在发达国家由于卫生经济状况好，甲肝发病率低，预防的对象是个体和某些特殊人群，故多选用甲肝灭活疫苗。在发展中国家，由于卫生经济较差以及甲肝发病率高等因素，预防的对象是群体及建立群体免疫屏障，控制流行为主，故多选用甲肝减毒活疫苗。WHO鼓励发展甲肝减毒活疫苗和灭活疫苗，在1995年罗马（意大利）国际肝炎会议中指出，在经济欠发达国家应推广使用甲肝减毒活疫苗。

　　5.甲肝疫苗的研究趋势

　　近10年来有关HAV分子生物学和免疫学的进展很快，正通过各种途径研制甲肝基因工程疫苗，表达的HAV蛋白中获得亚单位疫苗、活疫苗载体或合成病毒疫苗、表达的病毒空颗粒。由于合成肽、亚单位蛋白等存在立体的构象依赖性限定，其抗原性比不上传统的疫苗。另外病毒空颗粒的表达最具先进性，仅由HAV结构蛋白而无任何内部遗传物质。目前由于表达的核壳多聚蛋白质较少以及表达系统疸苗病毒本身的限制性仍处于研究阶段，也许若干年后能解决这一问题而应用于疫苗的制造。所以传统的甲肝减毒活疫苗和甲肝灭活疫苗仍是目前预防甲肝的首选疫苗。

　　庄方成，杜晋彪，毛江森\浙江省医学科学院病毒病研究所