误行鞘内注射长春新碱事件病例报告的系统评价

【摘要】 目的 评价误行鞘内注射长春新碱事件的发生原因、患者神经损害的特点、抢救措施和预后。方法 使用电子文献数据库、中英文纸质文献数据库和网络引擎三种方法检索误行鞘内注射长春新碱的病例报告，使用spss 15.0进行统计分析。结果 最终纳入32例病例报告，分析显示鞘内注射长春新碱后患者结局不良，多数患者(25/32)结局为死亡，存活病例伴随下肢瘫痪或四肢瘫痪后遗症。患者临床进展过程表现为上行性脑脊髓病。早期识别错误并及时实施脑脊液脑室腰椎脑脊液灌注引流术可以提高患者的生存概率。不同外科治疗措施组间、是否使用叶酸治疗组间、是否使用谷氨酸治疗组间和是否使用维生素b6组间的生存曲线差异有统计学意义。结论 及时进行脑室腰椎脑脊液灌注引流术、使用叶酸、谷氨酸对抢救患者生命十分重要，但难获得满意的临床转归，因此关键在于实施有效的预防措施。

【关键词】 长春新碱; 注射，脊髓; 系统评价

evaluation on case reports of inadvertent intrathecal vincristine administration liu huihui, xu chang, ma huilai, zeng guang. epidemiological office, chinese center for disease control and prevention, beijing 100050, china

　　【abstract】 objective to evaluate the reasons for intrathecal administration of vincristine, the characteristics of patients with nerve damage, and the effective rescue measures and outcome prognosis. methods electronic literature databases, english and chinese paper documents databases, and network engine were searched for case reports of inadvertent intrathecal injection of vincristine. spss 15.0 was used for statistical analysis. results analysis of 32 cases report showed that the intrathecal injection of vincristine in patients had adverse outcome. of these cases 25 led to death, and survival of cases was associated with lower limb paralysis or quadriplegia. fatalities appeared due to a progressively ascending myeloencephalopathy. early recognition and immediate treatment with csf drainage appeared to be the only intervention that had improved patients' survival. the survival curves of different surgical treatments, whether or not to use folic acid treatment, whether or not to use glutamate treatment, whether or not to use pyridoxinetreatment, was a significant difference. conclusions timely ventriculolumbar washout, using folic acid treatment and glutamate treatment appear critical. it is difficult to obtain satisfactory clinical outcome, so the key lies in the implementation of effective preventive measures.

　　【key words】 vincristine; injections, spinal; system evaluation

　　长春新碱作为抗肿瘤药物用于临床治疗长达40多年，主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、多发性骨髓瘤等治疗[1]。长春新碱仅用于静脉注射，有严重的神经毒性，是一种严禁用于鞘内注射的药物。由于缺乏有效的解毒剂，长春新碱误行鞘内注射会造成严重的神经损害，这种损害常常是致命的。从1968年第1例长春新碱误行注入患者鞘内的病例报告公开发表以来，陆续有此类文献相继报道[1～11]。为了解误行鞘内注射长春新碱事件的发生原因、患者神经损害的特点、有效的抢救措施和预后等，有必要对现有的证据进行系统评价。

　　1 资料与方法

　　1.1 纳入标准 纳入所有误行鞘内注射长春新碱的病例个案报道。排除叙述不清晰以致无法填写笔者所设计的表格、一稿两投重复报道者。

　　1.2 检索策略 使用电子文献数据库、中英文纸质文献和网络引擎三种方法进行检索。电子文献数据库包括维普期刊数据库、万方期刊数据库、cnki数字图书馆、中国生物医学数据库、medline、embase、pubmed等7个数据库。中英文纸质文献检索使用手工检索国家图书馆储藏的中英文纸质。网络引擎检索使用google，yahoo和百度三个常用的搜索引擎。检索年限为1968年1月1日～2008年1月1日。对所检索到的文献，通过查阅其参考文献扩展检索范围，以尽量增加病例报道文献资料纳入。采取自由词的方式在题目和摘要中检索。中文检索词为“鞘内注射”、“鞘注”、“鞘内”、“长春新碱”“硫酸长春新碱”。英文检索词为“intrathecal”、“intrathecal injection”、“vincristine”、“intrathecal administration”、“vincristinum sulfate”、“oncovin”。

　　1.3 资料的提取 各病例个案报道的信息由评价者独立提取，根据纳入标准严格筛选合格文献。必要时通过email的方式与文献原作者联系，取得详细的资料。

　　1.4 文献的记录及整理 记录文献发表时间、篇名、作者、刊名、作者单位、患者性别、年龄、鞘内注射长春新碱剂量、事件发生原因、患者临床表现、预后结局、患者临床抢救措施等。将以上资料输入spss 15.0进行统计分析。

　　2 结果

　　2.1 检索情况 最初检索到51篇文献，除去重复报道、叙述不清晰，最后符合纳入标准并能获得全文的共有31篇文献，共计报道病例32例。其中23篇来自电子文献检索、5篇来自纸质文献检索、3篇来自网络引擎检索。国内文献2篇，国外文献29篇。

　　2.2 文献报道的时间和国家 共有11个国家报道了误行鞘内注射长春新碱的事件，例数最多的为美国，其次是英国和澳大利亚，最早报道的文献始于1968年，最近的报道为2007年。具体情况见表1。表1 病例报道的国家和年份情况

　　2.3 报告病例一般情况和原发病情况 32例患者，男性17例，女性15例，年龄最小为1岁，最大69岁，年龄中位数为16岁。32例患者均为白血病和淋巴瘤患者，具体见表2。表2 病例报道原发病情况

　　2.4 鞘注长春新碱剂量和识别差错的时间 文献报道误行鞘内注射长春新碱最大剂量为3 mg，最小为0.3 mg，其中30例通过腰椎穿刺误入鞘内，2例通过脑室导管注入鞘内。文献中有28例患者记录了发现鞘内注射长春新碱的时间，其中20例在30分钟内识别发现，另外8例患者中，最长的发现时间为5 d。

　　2.5 鞘注长春新碱致神经损害的临床表现 多数病人在鞘内注射长春新碱后，早期会出现双下肢疼痛无力(100%)、尿滞留(84%)、角弓反张(59%)、头痛(56%)、发热(53%)、恶心呕吐(50%)和眼球震颤(47%)等症状，逐渐发展为下肢深反射消失(97%)、渐进性上行麻痹(88%)、吞咽困难(81%)和呼吸衰竭(78%)等运动功能和感觉功能障碍，最终发展为脑病(84%)、嗜睡(84%)、昏迷(84%)和死亡(78%)。 多数患者的结局为死亡，存活病例7例，其中截瘫4例、四肢瘫痪1例、轻瘫1例，植物人1例。存活时间为3～75 d，时间中位数为14 d。

　　2.6 鞘注长春新碱致神经损害的外科治疗措施效果评价 28例患者中有24例患者接受了外科治疗，即接受了腰椎穿刺脑脊液置换术或脑室腰椎脑脊液灌注引流术，其中有7例患者存活下来。2 h内实施脑室腰椎脑脊液灌注引流术的存活率最高(75%)。见表3。表3 手术方法与患者预后情况

　　2.7 患者存活时间影响因素分析 使用序贯检验法比较不同年龄、性别、原发病、注射剂量、外科治疗措施等的生存曲线，发现不同外科治疗措施、是否使用叶酸治疗、是否使用谷氨酸治疗和是否使用维生素b6治疗的生存曲线差异有统计学意义，其他因素差异无统计学意义(表4)。使用乘积极限法绘制不同外科治疗措施的生存曲线(图1)，其也提示使用脑室腰椎脑脊液灌注引流术可以提高患者的生存时间。　表4 生存时间影响因素分析

　　2.8 长春新碱误入鞘内原因分析 事件发生不单由一种原因引起，在检索到的文献中，提及事件发生的原因有：处方包括其他鞘内注射药物、和其他鞘内注射药物一起贮存和递送、医务人员经验不足、标签缺少和错误等，具体情况见表5。表5 长春新碱误入鞘内事件的发生原因

　　3 讨论

　　有关长春新碱的使用差错并不少见，自1968年以来，全世界共报告类似事件32起，最近的三起事件分别发生在香港(2007年)，英国(2007年)和美国(2006年)。事实情况可能远不如此，介于事件的敏感性和可能追究法律责任，许多事件并没有报道。

　　本文研究发现误行鞘内注射长春新碱的病例，其原患疾病主要为白血病和淋巴瘤，这与长春新碱注射剂的主要适应证为上述病症有关。长春新碱的最大限用剂量为2 mg，本文中的病例有1例患者注射剂量为3 mg，患者在3 d后死亡，为存活时间最短的病例，其他病例均未超过最大使用剂量。

　　长春新碱具有神经毒性作用，本文的研究对象在鞘内注射长春新碱后，均表现为进展上行性脑脊髓病。从早期出现双下肢疼痛无力、尿滞留、角弓反张等逐渐发展为呼吸衰竭、嗜睡、昏迷和死亡。多数患者的结局为死亡，32例患者中仅存活7例患者，且存活患者结局不良多为截瘫。这些提示，一旦此类事件发生，给医院、医生、患者及其家庭造成了灾难性的影响。

　　对患者的生存时间影响因素分析发现，脑室腰椎脑脊液灌注引流术对延长患者的生存时间较为明显，且抢救措施在2 h内执行，对提高患者生存概率(6/8)较为有效。但不可否认的是，无论采取何种治疗方法，都很难获得令人满意的临床转归。有学者认为长春新碱静脉注射后会迅速的与血浆蛋白、组织结合，代谢和排泄缓慢，如果误行至鞘内，长春新碱透过血脑屏障，被中枢神经系统迅速摄取，尚未清除就与微管蛋白结合[12]。提示在发现用药差错后要尽早(至少2 h内)实施外科治疗措施，立即进行强有力的脑脊液清洗有利于增加患者生存的机会或延长生存时间。有学者[13]认为为防止死亡和阻止麻痹平面的上升，必须立即开始以下的治疗：①通过腰椎穿刺取出尽可能多的脑脊液。②在脑室内置入导管，用乳酸林格液和新鲜血浆灌洗脑脊液进行24 h持续灌注，脑脊液通过腰椎穿刺引流。灌注速度为乳酸林格液150 ml/h，新鲜的冰冻血浆稀释液(每1 l乳酸林格液中加入25 ml冰冻新鲜血浆)以75 ml/h的速度滴注。③静脉给予谷氨酸、叶酸、激素等。本文的生存时间影响因素分析结果也支持上述推荐治疗方法。

　　对误行鞘内注射长春新碱事件发生原因分析发现，差错的发生多不是单一因素造成的，而是各种相互影响的系统差错和人为差错，最为常见的原因是处方包括其他鞘内注射药物、和其他鞘内注射药物一起贮存和递送、医务人员经验不足和标签缺少和错误等。2007年7月18日世界卫生组织发布第115号警示，其中提出预防鞘内注射长春新碱事件发生的建议[14]：①在药品说明书或包装上进一步明确标识“仅用于静脉注射，其他途径将产生致死危险”;②禁止用注射器静脉推注长春新碱;③将长春新碱的注射途径改为稀释后静脉滴注(如用50 ml生理盐水稀释后静脉滴注)。长春新碱误行鞘内注射后，不仅给患者造成致命伤害，医务人员往往还要承担法律责任。英国在2002年就曾报道过一起医师因误将长春新碱注入鞘内被判处8个月有期徒刑[5]。因此为杜绝此例事件的发生，医生、护理和药学人员应提高对用药错误的认识，严格遵守操作制度，将患者用药安全性放在首位，在实践中寻找更为有效的防范措施。

【参考文献】
　　[1] gilbar pj, dooloy mj. review of case reports of inadvertent intrathecal administration of vincristine: recommendations to reduce occurrence [j]. asiapac j clin oncol， 2007,3(2):5965.

　　[2] qweider m, gilsbach jm, rohde v. inadvertent intrathecal vincristine administration: a neurosurgical emergency. case report [j]. j neurosurg spine, 2007,6(3):280283.

　　[3] karch am. vincristine: right drug, wrong route [j]. am j nurs, 2006,106(1):3132.

　　[4] gilbar pj, carrington cv. preventing intrathecal administration of vincristine [j]. med j aust, 2004,181(8):464.

　　[5] dyer c. junior doctor charged with manslaughter after medical error [j]. bmj, 2002,325(7365):616.

　　[6] alcaraz a, rey c, concha a, et al. intrathecal vincristine: fatal myeloencephalopathy despite cerebrospinal fluid perfusion [j]. j toxicol clin toxicol, 2002,40(5):557561.

　　[7] kwack ek, kim dj, park ti, et al. neural toxicity induced by accidental intrathecal vincristine administration [j]. j korean med sci, 1999,14(6):688692.

　　[8] michelagnoli mp, bailey cc, wilson i, et al. potential salvage therapy for inadvertent intrathecal administration of vincristine [j]. br j haematol, 1997,99(2):364367.

　　[9] bain pg, lantos pl, djurovic v, et al. intrathecal vincristine: a fatal chemotherapeutic error with devastating central nervous system effects [j]. j neurol, 1991,238(4):230234.

　　[10] shepherd da, steuber cp, starling ka, et al. accidental intrathecal administration of vincristine [j]. med pediatr oncol, 1978,5(1):8588.

　　[11] schochet ss jr, lampert pw, earle km. neuronal changes induced by intrathecal vincristine sulfate [j]. j neuropathol exp neurol, 1968,27(4):645658.

　　[12] gaidys wg, dickerman jd, walters cl, et al. intrathecal vincristine. report of a fatal case despite cns washout [j]. cancer, 1983,52(5):799801.