早期使用依达拉奉治疗急性缺血性脑卒中的问题

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke， AIS）是一种由于脑动脉狭窄或闭塞而导致局部脑组织缺血、 缺氧而发生坏死， 进而产生神经功能缺损的常见的神经内科疾病， 具有极高的发病率、致残率、复发率及病死率。目前， 血管再通和神经保护是AIS的主要治疗手段。依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂， 国内外多个随机双盲安慰剂对照试验[1， 2]提示依达拉奉能改善急性脑梗死患者的神经功能缺损并相对安全[3]。本研究通过观察早期使用依达拉奉对AIS患者神经功能、残障水平的影响及其对肝肾功能等的副作用， 进一步证实早期使用依达拉奉治疗AIS的有效性和安全性。
　　1 资料与方法
　　1. 1 一般资料 选择2012年1月～2014年6月在本科住院的急性缺血性脑卒中患者108例， 所有患者均为发病48 h内， 符合2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南制定的诊断标准[3]。入选标准：年龄18～80岁；发病48 h以内；美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分4～24分。排除标准：静脉溶栓者；对依达拉奉有药物过敏者；有严重肝肾功能障碍者；有严重血液系统疾病者；妊娠和哺乳期妇女。按照随机数字表法将患者随机分成治疗组和对照组， 每组54例。两组病例的年龄、性别、病情程度等比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。
　　1. 2 治疗方法 两组患者均予抗血小板聚集、调脂、控制血糖、防治各种并发症及神经康复等基础治疗；治疗组则在相同治疗基础上加用依达拉奉注射液（必存， 南京先声东元制药有限公司）30 mg， 2次/d。两组疗程均为14 d。
　　1. 3 疗效评价标准 入组的所有患者均在治疗前、治疗第14天及第90天进行 NIHSS及mRS的评分评估神经功能恢复情况。疗效评估根据1995年全国第四届脑血管病疗效统一评定标准：NIHSS评分减少18%及以上者为有效， NIHSS评分减少18%以下或增加者为无效。
　　1. 4 观察指标 检测并对比两组患者治疗前后肝功能、肾功能、血小板计数、凝血功能等， 并随时记录其他各种不良反应。
　　1. 5 统计学方法 数据采用SPSS13.0软件进行统计处理。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2. 1 治疗第14天NIHSS和mRS比较 治疗前两组患者NIHSS和mRS差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后第14天， 两组患者NIHSS和mRS均较治疗前明显降低（P<0.05）， 且治疗组患者的NIHSS和mRS降低幅度明显大于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2. 2 治疗后第90天mRS评分比较 共随访102例， 治疗组54例， 对照组48例。治疗组治疗后第90天， mRS评分显著低于对照组（P<0.05）， 见表2。
　　2. 3 临床疗效 根据各组患者治疗第14天后的NIHSS评分进行评定， 治疗组有效48例， 有效率为88.89%， 对照组有效37例， 有效率为68.52%；两组患者治疗有效率的差异有统计学意义（P<0.05）。
　　2. 4 不良反应 对照组不良反应发生率为6.25%（3/48）， 主要为恶心、呕吐、ALT轻度升高、皮肤瘙痒等；治疗组不良反应发生率为5.56%（3/54）， 主要为恶心、呕吐、腹泻、皮疹、头痛、ALT轻度升高、血小板减少、心悸等。两组比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。所有不良事件程度均较轻， 不影响治疗的继续。在研究结束时， 所有不良事件转归良好， 无严重不良事件发生。
　　3 讨论
　　AIS早期治疗的关键在于尽快恢复梗死区的血供、抢救缺血半暗带、减轻再灌注损伤[4]， 以及降低脑代谢、保护脑细胞， 从而减轻继发性神经元损伤。目前使用静脉溶栓治疗取得良好效果， 但因其有严格的治疗时间窗限制， 很多AIS患者无法得到相应治疗。而近年来的大量研究证明：自由基在缺血后的脑损伤中起着非常关键的作用。在AIS早期， 脑缺血后细胞内Ca2+浓度增高激活磷脂酶A2， 后者释放的花生四烯酸在脑组织， 包括脑微血管中的代谢加速， 导致自由基的生成明显增加[5]。过量的自由基通过对膜磷脂中不饱和脂肪酸的过氧化， 从而导致细胞膜的损伤， 引起缺血性脑损伤， 表现为神经元死亡和脑细胞水肿。另外， 在脑血管再灌注后， 氧自由基也会诱导缺血脑组织出现血管内皮细胞的损伤、促进颅内出血和加重脑血管源性水肿[6]。因此， 保护神经细胞免受氧自由基攻击是缺血性脑卒中急性期的一个重要治疗靶点。
　　依达拉奉是一种可以清除缺血再灌注损伤中产生的羟自由基的活性抗氧剂， 抑制脂质过氧化， 减轻脑缺血和缺血后再灌注引起的脑细胞损伤和脑水肿， 改善神经功能， 提高日常生活能力， 起到脑保护作用[7， 8]。国内外临床试验已证实依达拉奉治疗AIS是安全和有效的[1， 2， 9]。本研究显示， AIS患者早期使用依达拉奉后第14天， 治疗组的NIHSS评分及mRS评分均低于对照组， 治疗有效率高于对照组， 而治疗后第90天治疗组的mRS评分也显著低于对照组， 可以说明早期使用依达拉奉不仅可以提高脑梗死患者早期的神经功能恢复， 同时还能减轻患者远期的神经功能缺损程度， 改善患者预后。两组患者治疗前后肝肾功能、凝血功能及其他不良反应方面无明显差异。
　综上所述， 早期使用依达拉奉治疗AIS有效且安全， 能够减轻脑梗死患者神经功能缺损， 改善预后， 对急性脑梗死的治疗具有重要价值。但本试验病例数有限， 其疗效与安全性尚需开展更多高质量的、多中心双盲对照的临床试验进一步证实。
　　参考文献
　　[1] Edaravone Acute Infarction Study Group. Effect of a novel free radical scavenger， edaravone（MCI-186）， on acute brain infarction. Randomized， placebo-controlled， double blind study at muhicenters. Cembmvasc Dis， 2003（15）：222-229.
　　[2] 张明， 徐丽君， 邓丽影.依达拉奉注射液治疗急性脑梗死疗效及安全性随机双盲多中心研究.中国新药与临床杂志， 2007， 26（2）：105-108.
　　[3] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010.中华神经科杂志， 2010， 43（2）：146-153.
　　[4] Haley EC， Lewandowski C， Tilley BC. Mythsregarding NNDS rtPA Stroke Trial： setting the record straight. Ann Emerg Med， 1997， 30（5）：676-682.
　　[5] Chan PH. Role of oxidarss in ischemic brain. Stroke， 1996， 27（6）： 1124-1129.
　　[6] 樊东升.新型强效自由基清除剂依达拉奉治疗急性缺血性卒中——从实验室到临床.国际脑血管病杂志， 2009， 17（1）：1-6.
　　[7] Kikuchj KT， Tanebareen S， Matsuda F， et al. Edaravone attenuates cerebral ischemic injury by suppressing aquaporin-4. Biothem Biophys Res Commnn， 2009， 390（4）：1121-1125.