非酒精性脂肪性肝病的诊断及治疗的研究发展

　定义及自然病史
　　早在1962年Leery就发现某些患者的肝组织学病变与酒精性肝病无法鉴别，均有显著的脂肪沉积，直到1980年，Luawig将与饮酒无关的脂肪肝称为NAFLD［1］，是一种无过量饮酒史而出现肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。NAFLD的组织学包括单纯脂肪变性和伴有肝细胞损害和炎症的脂肪变性。后者称之为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），可进展为肝纤维化和肝硬化。
　　单纯性脂肪变性患者的预后良好，对198例该类患者进行的为期21年的随访研究发现：3例进展为肝硬化，仅1例死于肝相关疾病，而11%的NASH患者死于肝相关疾病。另外，许多隐原性肝硬化患者具有NAFLD的代谢性危险因素，这些患者可能就是以前未被认识的NAFLD。当进展为肝硬化时，肝脂肪变性改变可能消失。因此更易造成诊断上的困难。但NAFLD进展为肝硬化大约需要数10年的时间，少数可发生肝细胞癌［2］。
　　病　因
　　肥胖性脂肪肝：Marceau等对重度肥胖症进行肝活检研究发现，86%伴有肝细胞脂肪变性，74%有肝纤维化，24%有脂肪性肝炎，2%发生肝硬化。
　　病毒性肝炎脂肪肝：多发生于急性肝炎恢复期和慢性乙型、丙型肝炎者，由于营养调节不当如摄入脂肪过多而活动减少造成的，也与炎性肝细胞的变性有一定关系。
　　糖尿病性脂肪肝：4%～46%的脂肪肝患者有糖尿病，约50%糖尿病患者有糖尿病性脂肪肝，1型糖尿病患者发生脂肪肝是由于胰岛素缺乏，血浆脂蛋白清除能力降低所致。2型糖尿病患者是由于高胰岛素血症抑制了脂肪酸β氧化，使脂肪沉积在肝细胞引起脂肪肝。
　　药物性脂肪肝：胺碘酮、DEAEH等抑制脂肪酸的β氧化并抑制呼吸链，导致脂质过氧化发生脂肪肝。另外大剂量使用皮质激素数周后即可使脂肪分解，血浆游离脂肪酸增多，导致脂肪肝。
　　发病机制
　　肝脏在脂类代谢、游离脂肪酸的输入及脂类和脂蛋白的贮存和输出等方面起着核心作用。多种原因导致的肝脏脂肪沉积，肝细胞脂肪变性，而肥胖和糖尿病者体内普遍存在着胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症，高胰岛素血症促使血清脂肪酸水平升高，被肝脏摄取的过量脂肪酸在肝脏内形成甘油三酯并在其中堆积，最终导致变性。其中也不能忽视瘦素的作用。另外很多药物也抑制线粒体的β氧化使细胞内游离的脂肪酸增多，肝细胞对游离脂肪酸的利用也增加，在肝细胞内合成甘油三酯并贮存在肝细胞导致肝脏脂肪沉积。
　　自由基产生增加，引起脂质过氧化，因为乙醛、游离脂肪酸的增加和甲硫氨酸胆碱的减少均可诱导P450CYP2E1合成增加，同时细胞内游离脂肪酸浓度增加，可促进过氧化物酶的β氧化，产生大量高度活性的自由基，同时某些药物也可直接抑制呼吸链产生自由基，自由基使脂质过氧化，胞膜脂质过产生4-hydroxynonenal（HXN）和malondialde-hyde（MDA），HXN可趋化中性粒细胞产生炎症，而MDA作用于核因子NF-KB使致炎因子基因表达，释放出IL-8、ICAM-1、TNF-ɑ等，同时HXN和MDA均可与细胞内其他蛋白质发生交联，形成Mallory小体，二者又可激活贮脂细胞，促进胶原纤维的合成，形成纤维化甚至肝硬化。
　　临床诊断
　　临床表现：轻度非酒精性脂肪性肝病多无临床症状，仅在体检时发现，约有25%的非酒精性脂肪性肝病患者有轻度的乏力，中、重度非酒精性脂肪性肝病患者可出现慢性肝炎的表现如乏力，肝区隐痛不适，腹胀，多数有肝肿大，可伴有脾肿大［3］，且脾肿大程度与肝细胞脂肪沉积的程度成正相关。研究者推测这种脾肿大与肝细胞脂肪沉积引起的肝窦阻力增大、门脉压力升高有关系。少数患者由于脂肪大量浸润肝包膜膨胀牵引肝韧带或脂肪囊肿破裂的炎症，可有右上腹剧烈疼痛和压痛，甚至发热、白细胞增多等炎性表现。
　　病理改变：大多数非酒精性脂肪性肝病患者肝脏增大，触之比正常肝脏硬，肝细胞内有大型胞浆巨囊脂肪泡，把肝细胞核推挤到胞膜边缘造成肝细胞肿胀，大多数脂肪浸润分布于小叶中央区，有的伴有肝细胞坏死、瘀胆或纤维化形成。随着病情进展而分为肝细胞的脂肪变性、坏死、炎细胞浸润和Mallory小体形成、甚至有纤维化和假小叶形成。
　　实验室检查：轻度非酒精性脂肪性肝病可无明显异常，中、重度脂肪肝90%以上患者血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高。也有碱性磷酸酶、r-谷氨酰转肽酶异常，血清胆红素可轻度，常伴有脂类代谢和糖类代谢异常，但肝脏穿刺活检证实的非酒精性脂肪性肝病仅有20%～30%患者有上述1项或两项以上异常，故实验室检查不能准确反映病变程度。
　　超声检查：B超对脂肪肝的诊断如出现肝脏近场回升增强，且高于肾脏，而远场回声衰减，肝内管状结构显示不清楚，特别是伴有肝脏大时可考虑诊断为脂肪肝。按回声衰减程度不同可将脂肪肝分3度：①轻度：近场回声增强，远场回声衰减不明显，肝内管状结构可辨认。②中度：近场回声增强，远场回声衰减，后方管状结构走行模糊。③重度：近场回声明显增强，远场回声衰减明显甚至无回声区，轮廓不清，管状结构难以辨认。
　　CT检查：CT诊断脂肪肝的标准为，肝脏密度普遍低于脾脏，肝/脾CT比值小于1，但存在假阳性和假阴性的可能性。详细的临床资料和相关的实验室检查可弥补影像学检查的不足。
　　治　疗
　　祛除病因，治疗原发病：祛除病因是预防和治疗的最基本措施，应针对不同病因进行治疗。肥胖性脂肪肝给予合理的饮食和减肥包括适当的运动如步行、慢跑、健身操等。糖尿病患者应进行合理、科学的减肥和正确的药物治疗。药物性脂肪肝撤除用药，病毒性肝炎所致脂肪肝用抗病毒药物治疗。
　　肝保护剂：①易善复：是从大豆中提取的高纯度多烯磷脂酰胆碱，其含有人体不能合成的必需磷脂（EPC）。EPC能对受损的肝细胞进行修复，从而增加膜的流动性和稳定性。且可使中性脂肪和胆固醇转化而容易代谢。促进肝内沉积的脂肪消退，阻止肝脏炎症，恢复肝功能［4］。②熊去氧胆酸：有类似胆固醇树脂消胆胺的作用，可降血脂并能稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因子，从而减轻肝细胞浸润，保护肝细胞。对脂肪肝患者有治疗作用。③凯西莱：一种含有游离硫基的甘氨酸衍生物，具有降低肝细胞ATP酶的活性，提高肝细胞ATP含量，恢复电子传递功能，改善肝细胞结构和功能。抑制肝细胞线粒体过氧化物脂质形成，从而保护肝细胞膜，促 进肝细胞修复和再生，通过维护肝细胞内谷胱甘肽含量，防止甘油三酯在体内积聚，进而减少肝脏的脂质积［5］。
　　降脂药的应用：许多降脂药可驱使血脂集中于肝脏进行代谢，使脂质贮集于肝内并损害肝脏。有高血压及糖尿病的脂肪肝患者应在医生指导下进行。血脂康是天然他汀，含有羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂并含有多种必需氨基酸和不饱和脂肪酸。有报道称血脂康治疗NAFLD和并高脂血症48例，安全有效［6］。但Maddrelg教授对他汀药物引起肝损害现象进行了评价，而且有动物实验表明他汀药物可引起肝坏死［7］。因此用他汀类药物要慎重。
　　中医中药治疗：中医认为NAFLD的常见诱因为饮食不节，过食肥甘厚味、情志刺激。临床上多采用疏肝健脾，祛痰化湿，活血化瘀，滋阴补肾法。
　　预　后
　　大多数非酒精性脂肪性肝病经过正规系统治疗后，预后良好。但是对于肝功能反复不正常的患者应予以重视。
　　参考文献
　　1　裴强，王晓素，王宪波.非酒精性脂肪性肝炎发病机制的研究进展［J］.临床肝胆病杂志，2008，24（4）：304.
　　2　庞淑珍，吴爱华，蔡中起.非酒精性脂肪肝研究进展［J］.临床肝胆病杂志，2008，24（1）：71.
　　3　杨雨田，杨悦娅.脂肪肝的门诊调查与临床分析［J］.临床肝胆病杂志，2002，18（2）：107-108.
　　4　朱建红，朱起贵.非酒精性脂肪性肝病防治的研究进展［J］.临床肝胆病杂志，2008，24（6）：470.
　　5　方继伟，范建高.非酒精性脂肪肝的治疗现状［J］.中华肝脏病杂志，2003，11（2）：120-122.
　　6　陈黎，涂燕云，林海，等.血脂康治疗NAFLD病合并高脂血症48例［J］.中西医结合肝病杂志，2006，16（2）：112.
　　7　第57届美国肝病学会年会纪要［J］.中华肝脏病杂志，2006，14（12）：949.