阴道内导入电子线配合252Cf中子后装与三维适形调

【摘要】 目的 探讨阴道内导入电子线配合252cf中子后装及三维适形调强放疗在宫颈癌治疗中的疗效和并发症情况，并对该治疗方案进行初步评价。方法 选择我院2003年2月-2007年2月收治的28例宫颈癌患者作为研究对象，进行腔内导入电子线配合252cf中子腔内后装及三维适形调强放疗并观察近期疗效和并发症发生率。结果 28例宫颈癌患者疗效：cr 22例，pr 5例，总有效率96%，1年生存率100%(28/28)，2年生存率96.4(27/28)，3年生存率89.2%(25/28)。并发症发生率：放射性膀胱炎1例，占3.5%，无放射性直肠炎发生。结论 阴道内导入电子线配合252cf中子腔内后装及三维适形调强放射治疗宫颈癌，具有局控率高，治疗时间短，治疗并发症发生率低的优点，是一种有效的治疗方案，值得推广应用。

【关键词】 阴道内导入电子线;252cf中子腔内后装;三维适形调强放疗;宫颈癌

对宫颈癌的治疗，早期(ⅰa～ⅱa)以手术治疗为主，中晚期宫颈癌，放射治疗是首选的治疗方法[1],而腔内放疗与体外照射的合理配合，是宫颈癌放疗成功的关键，二者的有机结合已经成为国内外公认的宫颈癌放疗原则[2]。近年来，三维适形调强放射治疗被认为是肿瘤放射治疗技术上的重大进步，代表着21世纪肿瘤放射治疗的发展方向。252cf腔内后装治疗技术的应用亦明显提高了疗效，有学者把三维适形调强放射治疗技术和252cf腔内后装治疗技术进行了联合应用，并取得了一定的成绩[3]，但腔内后装治疗照射剂量都不均匀。为提高疗效使252cf腔内照射剂量更趋均匀合理，我们自2003年2月以来自行设计了阴道腔内导入电子线配合252cf中子腔内后装与三维适形调强放疗的治疗模式，通过临床观察，取得了较高的局部控制率和较低的并发症发生率，取得了预期疗效，目前国内外尚未见报道。现将有关资料分析讨论如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 自2003年1月-2007年2月，我们将收治的28例宫颈癌患者进行该方案治疗。年龄31～78岁，中位年龄55岁，卡氏评分均>70分，所有患者治疗前均经胸部x线片、腹部b超、盆腔ct或mri等检查，确定病变范围并排除远处转移，怀疑ⅳ期患者均行膀胱镜及纤维结肠镜检查，活检确诊。血红蛋白<8g/l者给予输血纠正贫血。所有病例均经病理证实，鳞癌26例，腺癌2例。治疗过程中每周行盆腔b超复查，了解病变消退情况并测量肿瘤直径。按1994年国际妇产科协会figo标准[4]：ⅱa期4例，ⅱb期8例，ⅲa期9例，ⅲb期7例。

　　1.2 治疗方法

　　1.2.1 设备 采用中子后装治疗机(深圳双环灵顿科技发展有限公司制造)和医科达直线加速器，自制的阴道电子束导入系统进行治疗，特制的阴道电子线导入器为直径3cm,长14cm的有机玻璃管作为电子线限光筒与加速器连接。

　　1.2.2 治疗方案 采用四种方法同时进行的方案。首先患者行立体定向架，负压真空袋固定，螺旋ct扫描，取得影像资料供三维计划设计应用，以了解肿瘤的大小、位置、深度，对于突入阴道内的外生型或菜花状宫颈癌，首先进行宫颈肿瘤穿刺针直接穿刺，将252cf施源器沿穿刺针导入肿瘤内，根据肿瘤的大小和穿刺深度，利用252cf中子后装治疗计划系统设计治疗计划，按照计划系统预先设计的治疗方案，对肿瘤实施精确的区划间照射治疗。1周左右肿瘤大体消退后，再行252cf中子腔内照射，宫旁a点8～10gy/次，1次/w，共3～5次，每次252cf治疗时均采用ct或mri确定肿瘤部位及靶区，无源施源器安放后采用x线正交摄片确认，根据肿瘤直径优化治疗计划，膀胱直肠剂量控制在a点剂量的50%～60%以内，当天不进行外照射治疗，外照射行ct增强定位，根据肿瘤形状包含盆腔内淋巴引流区，行三维适形照射，1次/d，2gy/f,4f/w，dt量40～50gy，每周加1次阴道内电子束直接照射肿瘤，3gy/(f·w)，行4～5次照射，治疗过程中，每周复查b超。放疗前、治疗中、治疗完成、治疗后3个月各行一次mri检查，以观察治疗效果，了解病变消退情况。

　　2 近期疗效与不良反应

　　2.1 近期疗效 按who肿瘤疗效标准分为完全缓解(cr)、部分缓解(pr)、无变化(nc)、恶化(pd)。完全缓解以妇科检查、b超、mri发现肿瘤消失;部分缓解为妇科检查肿瘤消失或症状消失，b超检查肿瘤体积缩小80%以上，mri检查示肿瘤信号缩小85%以上，无强化影像。结果cr 22粒(80%)，pr 5例(16%)，nc 1例(4%)，总有效率(cr+pr)96.0%。消除50%宫颈大肿瘤时间为(6.0±1)天。

　　2.2 生存率 所有病例均获得随访，治疗结束后1年内，每3个月门诊复查1次，复查内容包括妇科检查、盆腔b超、mri、宫颈刮片，根据宫颈局部情况怀疑有肿瘤残存或复发者行宫颈活检，1年后，每6个月门诊复查1次，复查内容同前。随访资料经过ka-plan-meier统计学方法处理，得到1、2、3年生存率分别为： 1年生存率100%(28/28)，2年生存率96.4%(27/28)，3年生存率89.2%(25/28)。

　　2.3 放射反应 轻度食欲下降13例(46.4%)，放射性膀胱炎1例(3.5%)，无放射性直肠炎发生，给予对症处理后，皆很快好转，可耐受。

　　3 讨论

　　对中晚期宫颈癌(ⅱb～ ⅲb期)，放射治疗是首选的治疗方法[1]，但传统的治疗方法，由于宫颈的特殊解剖位置，直肠和膀胱的副反应限制了外照射的剂量提高，治疗效果较差，并发症发生率高。国内外肿瘤防治机构为解决这一问题，进行了后装技术治疗及后装与外照射结合的技术的探讨，尤其是20世纪70年代末，国外少数国家开始将252cf作为一种新型的腔内治疗放射源用于临床后，在妇科肿瘤的治疗中取得了较好的疗效[5]。美国maruyama曾报道利用252cf治疗宫颈大肿瘤，消除50%肿瘤的时间为(8.9±0.9)天。我们利用穿刺导入和腔内利用中子源照射消除50%宫颈大肿瘤的时间为(6.0±1)天，明显短于文献报道，取得了较好的疗效。

　　对于252cf的特点，252cf中子源平均能量为(2.3)mev，半衰期为2.645年，中子源形状为3mm×18mm的圆柱状体，中子源外壳由不锈钢构成，252cf源的有效范围为1.4mm×9mm,体积强度为500μg,中子发射率为1.3×107/(s·μg),空气中距离放射源1cm处的中子剂量当量率为23.47msv/(h·mg),γ射线剂量当量率1.6 mgy/(h·mg).等效生物剂量按中子相对生物效应(rbe)值×中子剂量+γ射线rbe×γ射线剂量进行计算，中子rbe值为2～3之间[3，6]。252cf是从核反应堆中获得的一种人工放射性核素，其有效半衰期2.65年。在衰变过程中，能自发裂变发射出大量的中子，由于中子属重粒子，生物效应比x射线和钴-60、铱-192等产生的γ射线强2～8倍，照射后没有或很少有亚致死性损伤修复，也没有潜在的致死性损伤修复，复发率低，且锎-252中子射线有效地克服了x射线和γ射线对恶性肿瘤乏氧细胞不敏感的缺陷，锎-252中子射线可比γ射线节省近一半的放射剂量，从而在提高肿瘤治愈的同时可以减少正常组织的放射性损伤。一般说来，影响宫颈癌放疗疗效的重要因素有治疗时间，临床期别以及肿瘤直径等[7]。行252cf中子腔内治疗时，先行中子治疗，后行外照射，可使巨块型或对光子治疗不敏感的肿瘤迅速消退，肿瘤血供增加，促进再氧合，对光子治疗的敏感性增加，显著缩短治疗时间，提高生存率[5]。

　　根据电子束的特点[7]：电子束的表面剂量较高，很快达到最大剂量点深度后，进入剂量“坪区”，至射程末端，剂量急剧跌落。因此，不同能量的电子束具有确定的不同的有效治疗深度。电子束的这一剂量分布特点，决定了临床用它来治疗表浅的，偏体位一侧的病变时，具有高能x(γ)线所不能及的突出优点：单野照射，靶区剂量均匀，靶区后正常组织和器官剂量很小。根据电子束百分深度剂量随深度变化的规律，电子束的有效治疗深度(cm)等于1/3～1/4电子束的能量(mev)。

　　因此，根据高能电子束具有有限的射程，可以有效地避免对靶区后深部组织的照射的剂量学特点[2]，我们设计了将电子束直接引入阴道内，使宫颈癌变为“体表”的肿瘤，提高了肿瘤区剂量，而周围膀胱和直肠的受照剂量明显降低，降低了并发症的发生率。我们在实际的临床工作中，一般根据b超、ct、mri检测计算出肿瘤的体积和照射深度，根据照射深度选择合适能量的电子束。

　　笔者认为，利用电子束能量可以作为宫颈癌放疗的“消除量”的一部分。这一治疗方法疗效好，肿瘤消除快，优于施行阴道治疗或组织间插植治疗进行“消除量”治疗的模式，因有学者报告，组织间插植治疗可造成肿瘤的远处转移[8]。

　　在进行252cf中子后装和高能电子束照射的同时，我们同时应用肿瘤的适形调强放疗进行外照射治疗。肿瘤适形调强放射治疗是国外20世纪90年代末期兴起的一种先进的放疗方法。适形放疗利用计算机控制下的多叶准值器等，使照射野的形状在照射方向上与病变靶区形状一致，调强放疗亦是利用计算机控制下的多叶准直器等，利用固定适形野下的子野的叠加，使靶区内任意一点的输出剂量和剂量率能按医生要求的方式进行调整，使高剂量区剂量分布在三维方向上与肿瘤形状保持一致，并可有效地保护肿瘤周围的重要器官。国外权威放疗专家将肿瘤适形调强放疗评价为放射肿瘤学历史上的一次变革，是本世纪放射治疗技术的主流[9～11]。由于施行了这一先进的放射治疗技术，所以我们在实际工作中，可以将更高的剂量作用于肿瘤靶区，而降低了周围正常组织的受量，故提高了局控率，降低了并发症发生率。

　　关于对放疗疗效的评价，传统的方法依赖于妇科检查，无法准确判断肿瘤是否完全坏死，有无残留，无法区分肿瘤与炎症或纤维化。国外有学者将宫颈癌放射治疗后的不同阶段的mri表现作了报道[12～15]，国内谢琦等对宫颈癌放疗不同时期的mri表现作了深入研究[1]，他们将放射反应分为三级：1级为肿瘤组织仍然存在只有少部分细胞有退化变性，少许慢性炎细胞浸润;2级为肿瘤细胞大部分消失，残留肿瘤组织明显退变，间质毛细血管增生，大量慢性炎细胞浸润及异物巨细胞反应;3级为肿瘤细胞消失，成纤维细胞增生或瘢痕形成。相对应的mri表现，对放射反应1级者，肿瘤虽有缩小，肿瘤组织信号依然可见，部分肿瘤内出现t1增强，无强化区，而该区域在t1wi、t2wi上与放射治疗前肿瘤信号无差别，考虑无强化区为无血供区或低血供区;对2级反应者，炎性反应与肿瘤残留信号相同，2～3个月后随访，炎性反应可消退;对3级反应者，局部瘢痕组织t2wi与spir成像均为低信号，t1增强仅见轻微强化或无强化。mri成像可反映肿瘤对射线的疗效，可反映宫颈癌放射治疗后的病理变化过程，对宫颈癌放射治疗评价有较高的价值。我们利用mri、b超和妇科检查结合对我们的治疗方案进行随访研究，获得的数据比较科学、客观、实用。根据我们的观察，本组治疗的结果1、2、3年的生存率分别为100%、96.4%、89.2%，与文献相关报道相似，经统计学方法处理，无明显统计学意义。说明了放疗方法的改进能较好地提高近期疗效，但未能延长患者的长期生存期。

　　总之，阴道内引入高能电子束直接照射肿瘤配合252cf中子后装治疗和三维适形调强放疗治疗宫颈癌，该治疗模式技术先进，方便实用，疗效可靠，值得进一步推广应用。

【参考文献】
1 谢琦，江新青，夏建东，等.宫颈癌放射治疗疗效的mri评价，中华放射肿瘤学杂志，2004,13(3)：215-218.

　　2 于金明，殷蔚伯，李宝生.肿瘤精确放射治疗学.济南：山东科学技术出版社，2005，1260;175.

　　3 maruyama y, wierzbicki j, feola al study of relative biological effectiveness for cercical cancer using cf-252. br j radiol, 1990，63：270-273.

　　4 张志毅，章文华.现代妇科肿瘤治疗学.北京：科学出版社，2003：70.

　　5 vtyurin bn,tsub af,mardynsky ys. tumor brachytherapy with californium-252 ia dncol .1992,8:71-91.

　　6 ivanov vn, elisyutin gp, konar al research into cf-252 for brachytherapy in the ussr .nucl sci appl, 1991，4:359-379.

　　7 李爱荃，孙建衡，张蓉，等.子宫颈癌放射治疗512例临床报告。中华妇产科杂志，2000，35：303-305.

　　8 宋磊.宫颈癌的化疗. 中国实用妇科与产科，2003，19(3)：144-146.

　　9 parliament mb, scrimger ra, andetson sg .preseration of oral health-related of life and salivary flow rate after inverse-planned intensity-modulated radiotherapy (imrt) for head-and-neck ion oncology biol. phys, 2004,58:663-673.

　　10 saarilahti k,kouri m, collan ity modulated radiotherapy for head and neck cancer .evidence for preserved salivary gland herapy and oncology, 2004,11,in press.

　　11 waldron j, tin m m, keller a, et tion of conrentional two dimensional radiation therapy planning in naso pharyngeal carcinoma radiotherapy and oncology , 2003,68(2):153-161.

　　12 sugimura k, carrington bm, quivey jm, et al. postirradiation changes in the pelvis:assessment with mr.ⅱ imaging. radiology , 1990, 175:805-813.

　　13 mayr na, tali et, yuh wtc,et al. cervical cancer:application of mri in radiation therapy .radiology, 1998, 209:819-824.

　　14 manfredi r, maresca g, smaniotto d, et al cancer response to neoadjuvant therapy : mr ⅱ imaging assessment . radiology , 1998,209-824.

　　15 gong qy, brunt jnh, romarriuk cs,et st enhanced dynamic mri of cervical carcinoma during radiotherapy:early prediction of tumor regression ,1999,72:1177-1184.